Células T activadas que expresan CAR específico de CD19 de 2.ª o 3.ª generación, NHL avanzado de células B, ALL y CLL (SAGAN) (SAGAN)
Estudio de fase I de células T activadas que expresan receptores de antígenos quiméricos específicos de CD19 de segunda o tercera generación para el linfoma no Hodgkin de células B avanzado, la leucemia linfocítica aguda y la leucemia linfocítica crónica (SAGAN)
Los sujetos de este estudio tienen un tipo de cáncer de los ganglios linfáticos llamado linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica aguda o leucemia linfocítica crónica (estas enfermedades se denominarán "linfoma" o "leucemia"). El linfoma o la leucemia ha regresado o no ha desaparecido después del tratamiento.
El cuerpo tiene diferentes formas de combatir infecciones y enfermedades. Ninguna forma parece perfecta para combatir el cáncer. Este estudio de investigación combina dos formas diferentes de combatir enfermedades, anticuerpos y células T, con la esperanza de que funcionen juntas. Tanto los anticuerpos como las células T se han utilizado para tratar pacientes con cáncer. Se han mostrado prometedores, pero no han sido lo suficientemente fuertes como para curar a la mayoría de los pacientes.
Las células T pueden matar las células tumorales, pero normalmente no hay suficientes para matar todas las células tumorales. Algunos investigadores tomaron células T de la sangre de una persona, cultivaron más en el laboratorio y luego se las devolvieron a la persona.
El anticuerpo utilizado en este estudio se llama anti-CD19. Primero provino de ratones que desarrollaron inmunidad al linfoma humano. Este anticuerpo se adhiere a las células de linfoma debido a una sustancia en el exterior de estas células llamada CD19. Los anticuerpos CD19 se han usado para tratar a personas con linfoma y leucemia. Para este estudio, se cambió el anti-CD19 para que, en lugar de flotar libremente en la sangre, ahora esté unido a las células T. Cuando un anticuerpo se une a una célula T de esta manera, se denomina receptor quimérico.
En el laboratorio, los investigadores encontraron que las células T funcionan mejor si también se les agregan proteínas que estimulan las células T, como una llamada CD28. Agregar el CD28 hace que las células duren más en el cuerpo, pero no lo suficiente como para que puedan destruir las células del linfoma. Los investigadores creen que si agregan una proteína estimulante adicional, llamada CD137, las células tendrán más posibilidades de destruir las células del linfoma.
Los investigadores van a ver si esto es cierto colocando el receptor quimérico CD19 con CD28 solo en la mitad de las células y el receptor quimérico CD19 con CD28 y CD137 en la otra mitad de las células. Estos linfocitos T con receptor quimérico CD19 con CD28 y con o sin CD137 son productos de investigación no aprobados por la FDA.
El propósito de este estudio es encontrar la mayor dosis de células T quiméricas que sea segura, ver cuánto tiempo dura la célula T con cada tipo de receptor quimérico, conocer cuáles son los efectos secundarios y ver si esta terapia podría ayudar a las personas. con linfoma o leucemia.
Descripción general del estudio
Estado
Descripción detallada
Los pacientes darán sangre a los investigadores para producir células T receptoras quiméricas CD19 CD28 (con y sin CD137) en el laboratorio. Estas células se cultivarán y congelarán. Para producir las células T, los investigadores tomarán sangre (o la sangre de un donante) y la estimularán con factores de crecimiento para que crezcan las células T. Para que el anticuerpo CD19 y el CD28 (con o sin CD137) se adhieran a la superficie de la célula T, insertarán el gen del anticuerpo en la célula T. Esto se hace con un virus llamado retrovirus que se ha creado para este estudio y llevará el gen del anticuerpo a la célula T. Este virus también ayuda a encontrar las células T en la sangre después de inyectarlas; para distinguirlos, los investigadores han creado dos virus que son ligeramente diferentes porque uno tiene CD137. Estos dos virus pueden distinguirse mediante una prueba de laboratorio especial. Debido a que el paciente recibirá células con un gen nuevo, se le dará seguimiento durante un total de 15 años para ver si hay efectos secundarios a largo plazo de la transferencia de genes. Si el paciente no puede visitar la clínica, el coordinador de investigación o el médico se comunicarán con él o ella.
Cuando los sujetos se inscriban en este estudio, se les asignará una dosis de células T con receptor quimérico CD19. Varios estudios sugieren que las células T infundidas necesitan espacio para poder proliferar y cumplir sus funciones y que esto puede no suceder si hay muchas otras células T en circulación.
Por eso, si el nivel de células T circulantes del sujeto es relativamente alto, puede recibir un tratamiento de ciclofosfamida (Cytoxan) y fludarabina si el médico lo considera apropiado. Este fármaco disminuirá la cantidad de células T propias del sujeto antes de la infusión de las células T del receptor quimérico CD19. Si el sujeto ya está recibiendo quimioterapia, es posible que esto no sea necesario. Los investigadores preferirían que los sujetos no recibieran otra quimioterapia hasta 6 semanas después de la infusión de células, pero pueden hacerlo si su médico cree que es médicamente necesario.
Los pacientes recibirán una inyección de células en la vena a través de una vía intravenosa a la dosis asignada. La inyección tardará unos 20 minutos. Los investigadores los seguirán en la clínica después de la inyección hasta por 3 horas.
Si después de un período de evaluación de 6 semanas después de la infusión, el paciente parece estar experimentando un beneficio (confirmado por estudios radiológicos, examen físico y/o síntomas), puede recibir hasta cinco dosis adicionales de células T. si lo desea. La primera perfusión repetida solo puede realizarse al menos 6 semanas después de la primera perfusión. Cualquier infusión adicional después de eso sería con al menos 4 semanas de diferencia. Todas las infusiones adicionales serán al mismo nivel de dosis recibido la primera vez o una dosis más baja. El tratamiento será administrado por el Centro de Terapia Celular y Génica del Texas Children's Hospital o del Houston Methodist Hospital.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Carlos A Ramos, MD
- Número de teléfono: 832-824-4817
- Correo electrónico: caramos@bcm.edu
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Mahshid Azamian
- Número de teléfono: 832-512-0690
- Correo electrónico: Mahshid.Azamian@bcm.edu
Ubicaciones de estudio
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Reclutamiento
- Houston Methodist Hospital
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Contacto:
- Carlos A. Ramos, MD
- Número de teléfono: 832-824-4817
- Correo electrónico: caramos@bcm.edu
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Contacto:
- Mahshid Azamian
- Número de teléfono: 832-512-0690
- Correo electrónico: Mahshid.Azamian@bcm.edu
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Reclutamiento
- Texas Children's Hospital
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Contacto:
- Carlos A. Ramos, MD
- Número de teléfono: 832-824-4817
- Correo electrónico: caramos@bcm.edu
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Contacto:
- Mahshid Azamian
- Número de teléfono: 832-512-0690
- Correo electrónico: Mahshid.Azamian@bcm.edu
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
OBTENCIÓN
Los pacientes derivados (o los respectivos donantes) recibirán inicialmente el consentimiento para la obtención de sangre para la generación del ATL transducido. Los criterios de elegibilidad en esta etapa incluyen:
- Diagnóstico de linfoma de células B o leucemia recurrente (ALL o CLL), o pacientes recién diagnosticados que no pueden recibir o completar la terapia estándar O diagnóstico de linfoma de células B agresivo recidivante/refractario con un plan de tratamiento que incluirá terapia de dosis alta y tallo autólogo trasplante de células
- Tumor positivo para CD19 (el resultado puede estar pendiente en este momento).
- Edad = 18 años).
- Hgb mayor o igual a 7.0 (puede ser un valor transfundido)
- Si se requiere aféresis para recolectar sangre:
- Creatinina < 1,5 x límite superior normal
- AST
- PT y APTT
- Consentimiento informado explicado, comprendido y firmado por el paciente/tutor (y el donante, cuando corresponda). Al paciente/tutor se le entrega una copia del consentimiento informado.
TRATAMIENTO
- Diagnóstico de leucemia de linfoma de células B recurrente (ALL o CLL), o pacientes recién diagnosticados que no pueden recibir o completar la terapia estándar O diagnóstico de linfoma de células B agresivo recidivante/refractario con un plan de tratamiento que incluirá terapia de dosis alta y células madre autólogas trasplante.
- Tumor positivo para CD19.
- Edad = 18 años).
- Bilirrubina menos de 3 veces el límite superior de lo normal.
- AST menos de 5 veces el límite superior de lo normal.
- FG estimado > 50 ml/min
- Pulsioximetría de > 90% en aire ambiente
- Puntuación de Karnofsky o Lansky > 60%.
- Recuperado de los efectos tóxicos agudos de la quimioterapia previa al menos una semana antes de ingresar a este estudio. Se permitirán los inhibidores de PD1/PDL1 si están médicamente indicados.
- Productos de células T de sangre periférica activados autólogos o singénicos disponibles (CD28ζ y CD28/CD137ζ) con una expresión mayor o igual al 15 % de CD19.CAR determinada por citometría de flujo.
- Esperanza de vida de más de 12 semanas.
- Los pacientes sexualmente activos deben estar dispuestos a utilizar uno de los métodos anticonceptivos más efectivos durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización del estudio. La pareja masculina debe usar un condón.
- Los pacientes o tutores legales deben firmar un consentimiento informado indicando que saben que este es un estudio de investigación y han sido informados de sus posibles beneficios y efectos secundarios tóxicos. Los pacientes o sus tutores recibirán una copia del formulario de consentimiento.
Criterio de exclusión:
OBTENCIÓN
- Infección activa que requiere antibióticos.
- Sin antecedentes de otro cáncer (excepto cáncer de piel no melanoma o cáncer de mama in situ o cáncer de cuello uterino) a menos que el tumor haya sido tratado con éxito con intención curativa al menos 2 años antes del ingreso al ensayo.
TRATAMIENTO
- Actualmente recibe algún agente en investigación o recibió alguna vacuna contra el tumor en las 6 semanas anteriores. (Tenga en cuenta que se permite el tratamiento con inhibidores de PD1/PDL1).
- Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a productos que contienen proteínas murinas.
- Embarazada o lactando.
- Tumor en un lugar donde el agrandamiento podría causar obstrucción de las vías respiratorias.
- Infección activa por VIH o HTLV.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Aumento de dosis: Células CD19 CAR T para LLA de células B
Cada paciente recibirá una dosis de células T CD19 CAR administradas como infusión.
Cada infusión constará de células T CD19.CAR/28 y células T CD19.CAR/28137.
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Se evaluarán tres niveles de dosis. Grupo 1: CD19.CAR/28137ζ a 1×10^6 células/m^2 y CD19.CAR/28ζ a 1×10^6 células/m^2 Grupo 2: CD19.CAR/28137ζ a 5×10^6 células/m^2 y CD19.CAR/28ζ a 5×10^6 células/m^2 Grupo 3: CD19.CAR/28137ζ a 2×10^7 células/m^2 y CD19.CAR/28ζ a 2×10^7 células/m^2 |
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Experimental: Expansión de dosis: Células CD19 CAR T para LLA de células B
Cada paciente recibirá la dosis máxima tolerada (MTD) de células T CD19 CAR administradas como una infusión.
Cada infusión constará de células T CD19.CAR/28 y células T CD19.CAR/28137.
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El objetivo principal de la cohorte ampliada es estudiar más a fondo los perfiles de seguridad de las células CAR-T en cada uno de los entornos de la enfermedad, con o sin quimioterapia de eliminación de linfocitos administrada antes de la infusión de células CAR-T.
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Experimental: Aumento de dosis: Células CD19 CAR T para LNH/LLC de células B
Cada paciente recibirá una dosis de células T CD19 CAR administradas como infusión.
Cada infusión constará de células T CD19.CAR/28 y células T CD19.CAR/28137.
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Se evaluarán tres niveles de dosis. Grupo 1: CD19.CAR/28137ζ a 1×10^6 células/m^2 y CD19.CAR/28ζ a 1×10^6 células/m^2 Grupo 2: CD19.CAR/28137ζ a 5×10^6 células/m^2 y CD19.CAR/28ζ a 5×10^6 células/m^2 Grupo 3: CD19.CAR/28137ζ a 2×10^7 células/m^2 y CD19.CAR/28ζ a 2×10^7 células/m^2 |
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Experimental: Expansión de dosis: Células CD19 CAR T para LNH/LLC de células B
Cada paciente recibirá la dosis máxima tolerada (MTD) de células T CD19 CAR administradas como una infusión.
Cada infusión constará de células T CD19.CAR/28 y células T CD19.CAR/28137.
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El objetivo principal de la cohorte ampliada es estudiar más a fondo los perfiles de seguridad de las células CAR-T en cada uno de los entornos de la enfermedad, con o sin quimioterapia de eliminación de linfocitos administrada antes de la infusión de células CAR-T.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de pacientes con toxicidad limitante de dosis (DLT)
Periodo de tiempo: 6 semanas
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La toxicidad se evaluará de acuerdo con la escala NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versión 4. DLT se definirá como cualquiera de los siguientes que NO sea (1) preexistente o (2) debido a una infección (a que los pacientes con CLL y NHL están predispuestos), o (3) debido a una neoplasia maligna subyacente, y que puede, después de consultar con la FDA cuando esté indicado, considerarse posible, probable o definitivamente relacionado con los productos celulares del estudio: (1) No - DLT hematológica es cualquier toxicidad no hematológica de grado 3 o grado 4, incluidas las reacciones alérgicas a las infusiones de células T; (2) La DLT hematológica se define como cualquier toxicidad hematológica de grado 4.
Los pacientes con evidencia de enfermedad de la médula ósea (metástasis o infiltración difusa) no son evaluables para toxicidad limitante de dosis hematológica.
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6 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia de CD19.CAR-ATL
Periodo de tiempo: 15 años
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La supervivencia se medirá mediante un ensayo Q-PCR en tiempo real para detectar CD19.CAR-ATL en la sangre periférica de los sujetos.
Se generarán gráficos para representar patrones de supervivencia.
Asimismo, se utilizarán técnicas de modelado longitudinal.
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15 años
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Frecuencia de los dos productos de células T distintos después de la infusión
Periodo de tiempo: 15 años
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Para comparar los cambios en la frecuencia de dos productos de células T diferentes en el mismo paciente, se utilizarán dos ensayos Q-PCR diferentes, que distinguen cada CAR por la presencia o ausencia del gen del endodominio coestimulador CD137.
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15 años
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Número de pacientes con respuesta tumoral
Periodo de tiempo: 15 años
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Las respuestas tumorales serán evaluadas por los Criterios de respuesta revisados para el linfoma maligno del Grupo de trabajo internacional o las Recomendaciones del Grupo de trabajo de CLL del Instituto Nacional del Cáncer, según corresponda.
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15 años
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Porcentaje de células T modificadas circulantes después de dosis adicionales
Periodo de tiempo: 15 años
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Los cambios en el porcentaje de células T modificadas circulantes después de dosis adicionales se medirán mediante cada ensayo Q-PCR en tiempo real respectivo para detectar CD19.CAR-ATL en la sangre periférica de los sujetos.
Se generarán gráficos para representar patrones de supervivencia.
Asimismo, se utilizarán técnicas de modelado longitudinal.
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15 años
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Función de CD19.CAR-ATL
Periodo de tiempo: hasta 15 años
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Para estudiar la función de CD19.CAR-ATL, se realizarán los siguientes ensayos en PBMC aisladas de sujetos: (1) ELISPOT para la liberación de interferón-gamma utilizando células CD19 positivas y células diana CD19 negativas; (2) Otros ensayos funcionales, como la reactivación in vitro de PBMC, en pacientes en los que se dispone de los reactivos apropiados; y (3) inmunofenotipificación.
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hasta 15 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Carlos A Ramos, MD, Baylor College of Medicine
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Trastornos linfoproliferativos
- Enfermedades linfáticas
- Trastornos inmunoproliferativos
- Atributos de la enfermedad
- Enfermedades hematológicas
- Leucemia de células B
- Enfermedad crónica
- Linfoma
- Leucemia
- Linfoma No Hodgkin
- Leucemia-linfoma linfoblástico de células precursoras
- Leucemia Linfocítica Crónica De Células B
- Leucemia Linfoide
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antirreumáticos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Agentes antineoplásicos, alquilantes
- Agentes alquilantes
- Agonistas mieloablativos
- Ciclofosfamida
- Fludarabina
Otros números de identificación del estudio
- H-31970 SAGAN
- SAGAN (Otro identificador: Baylor College of Medicine)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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