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Aktivierte T-Zellen, die CD19-spezifisches CAR, Advanced B-Cell NHL, ALL und CLL (SAGAN) der 2. oder 3. Generation exprimieren (SAGAN)

1. April 2024 aktualisiert von: Carlos Ramos, Baylor College of Medicine

Phase-I-Studie zu aktivierten T-Zellen, die CD19-spezifische chimäre Antigenrezeptoren der zweiten oder dritten Generation exprimieren, für fortgeschrittenes B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, akute lymphatische Leukämie und chronische lymphatische Leukämie (SAGAN)

Die an dieser Studie teilnehmenden Personen haben eine Art von Lymphdrüsenkrebs namens Non-Hodgkin-Lymphom, akute lymphatische Leukämie oder chronische lymphatische Leukämie (diese Krankheiten werden als „Lymphom“ oder „Leukämie“ bezeichnet). Das Lymphom oder die Leukämie ist zurückgekehrt oder nach der Behandlung nicht verschwunden.

Der Körper hat verschiedene Möglichkeiten, Infektionen und Krankheiten zu bekämpfen. Kein Weg scheint perfekt für die Bekämpfung von Krebs zu sein. Diese Forschungsstudie kombiniert zwei verschiedene Methoden zur Bekämpfung von Krankheiten, Antikörper und T-Zellen, in der Hoffnung, dass sie zusammenarbeiten werden. Sowohl Antikörper als auch T-Zellen wurden zur Behandlung von Krebspatienten eingesetzt. Sie haben sich als vielversprechend erwiesen, waren aber nicht stark genug, um die meisten Patienten zu heilen.

T-Zellen können Tumorzellen abtöten, aber normalerweise gibt es nicht genug davon, um alle Tumorzellen abzutöten. Einige Forscher haben T-Zellen aus dem Blut einer Person entnommen, weitere davon im Labor gezüchtet und sie dann der Person zurückgegeben.

Der in dieser Studie verwendete Antikörper heißt Anti-CD19. Es stammte zuerst von Mäusen, die eine Immunität gegen menschliches Lymphom entwickelt hatten. Dieser Antikörper haftet aufgrund einer Substanz auf der Außenseite dieser Zellen namens CD19 an Lymphomzellen. CD19-Antikörper wurden zur Behandlung von Menschen mit Lymphomen und Leukämie eingesetzt. Für diese Studie wurde Anti-CD19 so verändert, dass es jetzt nicht mehr frei im Blut schwimmt, sondern mit den T-Zellen verbunden ist. Wenn ein Antikörper auf diese Weise mit einer T-Zelle verbunden wird, spricht man von einem chimären Rezeptor.

Im Labor stellten die Forscher fest, dass T-Zellen besser funktionieren, wenn sie zusätzlich Proteine ​​hinzufügen, die T-Zellen stimulieren, etwa CD28. Durch die Zugabe von CD28 halten die Zellen länger im Körper, aber nicht lange genug, um die Lymphomzellen abzutöten. Die Forscher glauben, dass die Zellen eine bessere Chance haben, die Lymphomzellen abzutöten, wenn sie ein zusätzliches stimulierendes Protein namens CD137 hinzufügen.

Die Forscher werden sehen, ob dies wahr ist, indem sie den chimären CD19-Rezeptor mit CD28 allein in die Hälfte der Zellen und den chimären CD19-Rezeptor mit CD28 und CD137 in die andere Hälfte der Zellen bringen. Diese chimären CD19-Rezeptor-T-Zellen mit CD28 und mit oder ohne CD137 sind Prüfpräparate, die nicht von der FDA zugelassen sind.

Der Zweck dieser Studie ist es, die größte Dosis chimärer T-Zellen zu finden, die sicher ist, um zu sehen, wie lange die T-Zelle mit jeder Art von chimärem Rezeptor hält, um zu erfahren, was die Nebenwirkungen sind, und um zu sehen, ob diese Therapie Menschen helfen könnte mit Lymphom oder Leukämie.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Patienten geben den Forschern Blut, um im Labor chimäre CD19-CD28-Rezeptor-T-Zellen (mit und ohne CD137) herzustellen. Diese Zellen werden gezüchtet und eingefroren. Um die T-Zellen herzustellen, nehmen die Forscher Blut (oder Blut von einem Spender) und stimulieren es mit Wachstumsfaktoren, damit die T-Zellen wachsen. Um den CD19-Antikörper und CD28 (mit oder ohne CD137) dazu zu bringen, sich an die Oberfläche der T-Zelle anzuheften, werden sie das Antikörper-Gen in die T-Zelle einfügen. Dies geschieht mit einem Virus namens Retrovirus, das für diese Studie hergestellt wurde und das Antikörpergen in die T-Zelle trägt. Dieses Virus hilft auch, die T-Zellen nach der Injektion im Blut zu finden; Um sie auseinanderhalten zu können, haben Forscher zwei Viren hergestellt, die sich geringfügig unterscheiden, weil einer CD137 enthält. Diese beiden Viren lassen sich durch einen speziellen Labortest unterscheiden. Da der Patient Zellen mit einem neuen Gen darin erhält, wird der Patient insgesamt 15 Jahre lang beobachtet, um zu sehen, ob es langfristige Nebenwirkungen des Gentransfers gibt. Wenn der Patient die Klinik nicht aufsuchen kann, wird er vom Forschungskoordinator oder Arzt kontaktiert.

Wenn sich Probanden für diese Studie anmelden, wird ihnen eine Dosis chimärer CD19-Rezeptor-T-Zellen zugewiesen. Mehrere Studien deuten darauf hin, dass die infundierten T-Zellen Platz benötigen, um sich vermehren und ihre Funktionen erfüllen zu können, und dass dies möglicherweise nicht geschieht, wenn zu viele andere T-Zellen im Umlauf sind.

Aus diesem Grund kann der Patient, wenn die Zahl der zirkulierenden T-Zellen relativ hoch ist, eine Behandlung mit Cyclophosphamid (Cytoxan) und Fludarabin erhalten, wenn der Arzt dies für angemessen hält. Dieses Medikament verringert die Anzahl der eigenen T-Zellen des Subjekts vor der Infusion der chimären CD19-Rezeptor-T-Zellen. Wenn der Patient bereits eine Chemotherapie erhält, ist dies möglicherweise nicht erforderlich. Die Forscher würden es vorziehen, wenn die Probanden bis 6 Wochen nach der Zellinfusion keine andere Chemotherapie erhalten, aber sie können dies tun, wenn ihr Arzt es für medizinisch notwendig hält.

Den Patienten wird eine intravenöse Injektion von Zellen in der zugewiesenen Dosis in die Vene verabreicht. Die Injektion dauert etwa 20 Minuten. Die Ermittler werden sie nach der Injektion bis zu 3 Stunden lang in der Klinik begleiten.

Wenn der Patient nach einem 6-wöchigen Bewertungszeitraum nach der Infusion einen Nutzen zu verspüren scheint (bestätigt durch radiologische Studien, körperliche Untersuchung und/oder Symptome), kann er/sie möglicherweise bis zu fünf zusätzliche Dosen der T-Zellen erhalten wenn er/sie möchte. Die erste Wiederholungsinfusion darf frühestens 6 Wochen nach der ersten Infusion erfolgen. Alle weiteren Infusionen danach würden mindestens 4 Wochen auseinander liegen. Alle weiteren Infusionen erfolgen in der gleichen Dosierung wie beim ersten Mal oder in einer niedrigeren Dosierung. Die Behandlung wird vom Zentrum für Zell- und Gentherapie des Texas Children's Hospital oder des Houston Methodist Hospital durchgeführt.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

64

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

  • Name: Carlos A Ramos, MD
  • Telefonnummer: 832-824-4817
  • E-Mail: caramos@bcm.edu

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Texas
      • Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 77030
        • Rekrutierung
        • Houston Methodist Hospital
        • Kontakt:
        • Kontakt:
      • Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 77030
        • Rekrutierung
        • Texas Children's Hospital
        • Kontakt:
        • Kontakt:

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

Nicht älter als 75 Jahre (Kind, Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

BESCHAFFUNG

Überwiesene Patienten (oder entsprechende Spender) erhalten zunächst die Zustimmung zur Blutentnahme zur Generierung des transduzierten ATL. Zu den Zulassungskriterien in dieser Phase gehören:

  • Diagnose eines rezidivierenden B-Zell-Lymphoms oder einer Leukämie (ALL oder CLL) oder neu diagnostizierter Patienten, die die Standardtherapie nicht erhalten oder abschließen können ODER Diagnose eines rezidivierten/refraktären aggressiven B-Zell-Lymphoms mit einem Behandlungsplan, der eine Hochdosistherapie und einen autologen Stamm umfasst Zelltransplantation.
  • CD19-positiver Tumor (Ergebnis kann zu diesem Zeitpunkt noch ausstehen).
  • Alter = 18 Jahre).
  • Hgb größer oder gleich 7,0 (kann ein transfundierter Wert sein)
  • Wenn zur Blutentnahme eine Pherese erforderlich ist:
  • Kreatinin < 1,5 x Obergrenze normal
  • AST
  • PT und APTT
  • Einverständniserklärung, die dem Patienten/Erziehungsberechtigten (und ggf. dem Spender) erklärt, verstanden und unterschrieben wird. Patient/Erziehungsberechtigter erhält eine Kopie der Einverständniserklärung.

BEHANDLUNG

  • Diagnose einer rezidivierenden B-Zell-Lymphom-Leukämie (ALL oder CLL) oder neu diagnostizierter Patienten, die die Standardtherapie nicht erhalten oder abschließen können ODER Diagnose eines rezidivierten/refraktären aggressiven B-Zell-Lymphoms mit einem Behandlungsplan, der eine Hochdosistherapie und autologe Stammzellen umfasst Transplantation.
  • CD19-positiver Tumor.
  • Alter = 18 Jahre).
  • Bilirubin weniger als das 3-fache der oberen Normgrenze.
  • AST weniger als das 5-fache der oberen Normgrenze.
  • Geschätzte GFR > 50 ml/min
  • Pulsoximetrie von > 90 % an Raumluft
  • Karnofsky- oder Lansky-Score von > 60 %.
  • Erholte sich mindestens eine Woche vor Beginn dieser Studie von den akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Chemotherapie. PD1/PDL1-Hemmer sind bei medizinischer Indikation erlaubt.
  • Verfügbare autologe oder syngene aktivierte periphere Blut-T-Zellprodukte (CD28ζ und CD28/CD137ζ) mit mehr als oder gleich 15 % Expression von CD19.CAR, bestimmt durch Durchflusszytometrie.
  • Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen.
  • Sexuell aktive Patienten müssen bereit sein, während der Studie und für 6 Monate nach Abschluss der Studie eine der wirksameren Verhütungsmethoden anzuwenden. Der männliche Partner sollte ein Kondom benutzen.
  • Patienten oder Erziehungsberechtigte müssen eine Einverständniserklärung unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass sie sich bewusst sind, dass es sich um eine Forschungsstudie handelt und dass sie über den möglichen Nutzen und die toxischen Nebenwirkungen aufgeklärt wurden. Patienten oder ihre Erziehungsberechtigten erhalten eine Kopie der Einwilligungserklärung.

Ausschlusskriterien:

BESCHAFFUNG

  • Aktive Infektion, die Antibiotika erfordert.
  • Keine andere Krebserkrankung in der Vorgeschichte (außer nicht-melanozytärer Hautkrebs oder In-situ-Brustkrebs oder Gebärmutterhalskrebs), es sei denn, der Tumor wurde mindestens 2 Jahre vor Studienbeginn erfolgreich mit kurativer Absicht behandelt.

BEHANDLUNG

  • Aktueller Erhalt von Prüfsubstanzen oder Erhalt von Tumorimpfstoffen innerhalb der letzten 6 Wochen. (Beachten Sie, dass eine Behandlung mit PD1/PDL1-Inhibitoren erlaubt ist.)
  • Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen auf murine proteinhaltige Produkte.
  • Schwanger oder stillend.
  • Tumor an einer Stelle, an der eine Vergrößerung eine Obstruktion der Atemwege verursachen könnte.
  • Aktive Infektion mit HIV oder HTLV.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Dosissteigerung: CD19-CAR-T-Zellen für B-Zell-ALL
Jeder Patient erhält eine Dosis CD19-CAR-T-Zellen, die als Infusion verabreicht wird. Jede Infusion besteht aus CD19.CAR/28-T-Zellen und CD19.CAR/28137-T-Zellen.
Genetisch: Dosissteigerungsphase: CD19.CAR/28- und CD19.CAR/28137-T-Zellen

Es werden drei Dosisniveaus bewertet.

Gruppe 1: CD19.CAR/28137ζ bei 1×10^6 Zellen/m^2 und CD19.CAR/28ζ bei 1×10^6 Zellen/m^2

Gruppe 2: CD19.CAR/28137ζ bei 5×10^6 Zellen/m^2 und CD19.CAR/28ζ bei 5×10^6 Zellen/m^2

Gruppe 3: CD19.CAR/28137ζ bei 2×10^7 Zellen/m^2 und CD19.CAR/28ζ bei 2×10^7 Zellen/m^2
Experimental: Dosiserweiterung: CD19 CAR T-Zellen für B-Zell-ALL
Jeder Patient erhält die maximal tolerierte Dosis (MTD) von CD19-CAR-T-Zellen als Infusion verabreicht. Jede Infusion besteht aus CD19.CAR/28-T-Zellen und CD19.CAR/28137-T-Zellen.
Genetisch: Expansionsphase: CD19.CAR/28- und CD19.CAR/28137-T-Zellen
Das primäre Ziel der erweiterten Kohorte ist die weitere Untersuchung der Sicherheitsprofile von CAR-T-Zellen in jedem der Krankheitsbilder, sowohl mit als auch ohne lymphodepletierende Chemotherapie vor der CAR-T-Zellinfusion.
Experimental: Dosissteigerung: CD19 CAR-T-Zellen für B-Zell-NHL/CLL
Jeder Patient erhält eine Dosis CD19-CAR-T-Zellen, die als Infusion verabreicht wird. Jede Infusion besteht aus CD19.CAR/28-T-Zellen und CD19.CAR/28137-T-Zellen.
Genetisch: Dosissteigerungsphase: CD19.CAR/28- und CD19.CAR/28137-T-Zellen

Es werden drei Dosisniveaus bewertet.

Gruppe 1: CD19.CAR/28137ζ bei 1×10^6 Zellen/m^2 und CD19.CAR/28ζ bei 1×10^6 Zellen/m^2

Gruppe 2: CD19.CAR/28137ζ bei 5×10^6 Zellen/m^2 und CD19.CAR/28ζ bei 5×10^6 Zellen/m^2

Gruppe 3: CD19.CAR/28137ζ bei 2×10^7 Zellen/m^2 und CD19.CAR/28ζ bei 2×10^7 Zellen/m^2
Experimental: Dosiserweiterung: CD19 CAR T-Zellen für B-Zell-NHL/CLL
Jeder Patient erhält die maximal tolerierte Dosis (MTD) von CD19-CAR-T-Zellen als Infusion verabreicht. Jede Infusion besteht aus CD19.CAR/28-T-Zellen und CD19.CAR/28137-T-Zellen.
Genetisch: Expansionsphase: CD19.CAR/28- und CD19.CAR/28137-T-Zellen
Das primäre Ziel der erweiterten Kohorte ist die weitere Untersuchung der Sicherheitsprofile von CAR-T-Zellen in jedem der Krankheitsbilder, sowohl mit als auch ohne lymphodepletierende Chemotherapie vor der CAR-T-Zellinfusion.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Patienten mit dosislimitierender Toxizität (DLT)
Zeitfenster: 6 Wochen
Die Toxizität wird gemäß der NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)-Skala, Version 4, bewertet. DLT wird definiert als eine der folgenden Erkrankungen, die NICHT (1) vorbestehend oder (2) aufgrund einer Infektion (zu die Patienten mit CLL und NHL prädisponiert sind) oder (3) aufgrund einer zugrunde liegenden Malignität, und die nach Rücksprache mit der FDA, wenn angezeigt, als möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv mit den Zellprodukten der Studie in Zusammenhang stehend betrachtet werden kann: (1) Nicht - hämatologische DLT ist jede nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder Grad 4, einschließlich allergischer Reaktionen auf T-Zell-Infusionen; (2) Hämatologische DLT ist definiert als jede hämatologische Toxizität Grad 4. Patienten mit Anzeichen einer Knochenmarkerkrankung (Metastasen oder diffuse Infiltration) sind nicht auf hämatologische dosislimitierende Toxizität auswertbar.
6 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Überleben von CD19.CAR-ATLs
Zeitfenster: 15 Jahre
Das Überleben wird durch einen Echtzeit-Q-PCR-Assay gemessen, um CD19.CAR-ATLs im peripheren Blut von Probanden nachzuweisen. Es werden Diagramme erstellt, um Überlebensmuster darzustellen. Außerdem werden Techniken der Längsschnittmodellierung verwendet.
15 Jahre
Häufigkeit der beiden unterschiedlichen T-Zellprodukte nach der Infusion
Zeitfenster: 15 Jahre
Um die Häufigkeitsänderungen von zwei verschiedenen T-Zellprodukten bei demselben Patienten zu vergleichen, werden zwei verschiedene Q-PCR-Assays verwendet, die jeden CAR durch das Vorhandensein oder Fehlen des Gens der co-stimulierenden CD137-Endodomäne unterscheiden.
15 Jahre
Anzahl der Patienten mit Tumoransprechen
Zeitfenster: 15 Jahre
Das Ansprechen des Tumors wird gemäß den überarbeiteten Ansprechkriterien der International Working Group für malignes Lymphom oder den Empfehlungen der CLL-Arbeitsgruppe des National Cancer Institute bewertet.
15 Jahre
Prozentsatz zirkulierender modifizierter T-Zellen nach zusätzlichen Dosen
Zeitfenster: 15 Jahre
Änderungen des Prozentsatzes zirkulierender modifizierter T-Zellen nach zusätzlichen Dosen werden durch jeden jeweiligen Echtzeit-Q-PCR-Assay gemessen, um CD19.CAR-ATLs im peripheren Blut von Probanden nachzuweisen. Es werden Diagramme erstellt, um Überlebensmuster darzustellen. Außerdem werden Techniken der Längsschnittmodellierung verwendet.
15 Jahre
Funktion von CD19.CAR-ATLs
Zeitfenster: bis 15 Jahre
Um die Funktion von CD19.CAR-ATLs zu untersuchen, werden die folgenden Assays an PBMCs durchgeführt, die von Probanden isoliert wurden: (1) ELISPOT für die Interferon-Gamma-Freisetzung unter Verwendung von CD19-positiven Zellen und CD19-negativen Zielzellen; (2) Andere funktionelle Assays, wie z. B. In-vitro-Reaktivierung von PBMCs, bei Patienten, für die geeignete Reagenzien verfügbar sind; und (3) Immunphänotypisierung.
bis 15 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Baylor College of Medicine

Mitarbeiter

The Methodist Hospital Research Institute
Center for Cell and Gene Therapy, Baylor College of Medicine

Ermittler

  • Hauptermittler: Carlos A Ramos, MD, Baylor College of Medicine

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Februar 2014

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. Dezember 2024

Studienabschluss (Geschätzt)

1. Februar 2036

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

1. Mai 2013

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

9. Mai 2013

Zuerst gepostet (Geschätzt)

15. Mai 2013

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

2. April 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

1. April 2024

Zuletzt verifiziert

1. April 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • H-31970 SAGAN
  • SAGAN (Andere Kennung: Baylor College of Medicine)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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