Aktivoidut T-solut, jotka ilmentävät 2. tai 3. sukupolven CD19-spesifistä CAR:ta, Advanced B-Cell NHL:ää, ALL:ta ja CLL:ää (SAGAN) (SAGAN)
Vaihe I -tutkimus aktivoiduista T-soluista, jotka ekspressoivat toisen tai kolmannen sukupolven CD19-spesifisiä kimeerisiä antigeenireseptoreita kehittyneen B-solujen non-Hodgkinin lymfooman, akuutin lymfosyyttisen leukemian ja kroonisen lymfosyyttisen leukemian (SAGAN) varalta
Tämän tutkimuksen koehenkilöillä on eräänlainen imusolmukkeiden syöpä nimeltä non-Hodgkin-lymfooma, akuutti lymfosyyttinen leukemia tai krooninen lymfosyyttinen leukemia (näitä sairauksia kutsutaan "lymfoomaksi" tai "leukemiaksi"). Lymfooma tai leukemia on palannut tai ei ole hävinnyt hoidon jälkeen.
Keholla on erilaisia tapoja taistella infektioita ja sairauksia vastaan. Mikään tapa ei näytä täydelliseltä syöpien torjunnassa. Tämä tutkimus yhdistää kaksi erilaista tapaa taistella sairauksia vastaan, vasta-aineet ja T-solut, toivoen niiden toimivan yhdessä. Sekä vasta-aineita että T-soluja on käytetty syöpäpotilaiden hoitoon. He ovat osoittaneet lupauksia, mutta eivät ole olleet tarpeeksi vahvoja parantamaan useimpia potilaita.
T-solut voivat tappaa kasvainsoluja, mutta normaalisti niitä ei ole tarpeeksi tappamaan kaikkia kasvainsoluja. Jotkut tutkijat ovat ottaneet T-soluja ihmisen verestä, kasvattaneet niitä lisää laboratoriossa ja sitten antaneet ne takaisin henkilölle.
Tässä tutkimuksessa käytetty vasta-aine on nimeltään anti-CD19. Se tuli ensin hiiristä, jotka ovat kehittäneet immuniteetin ihmisen lymfoomaa vastaan. Tämä vasta-aine tarttuu lymfoomasoluihin näiden solujen ulkopuolella olevan CD19-nimisen aineen vuoksi. CD19-vasta-aineita on käytetty lymfooman ja leukemian hoitoon. Tätä tutkimusta varten anti-CD19 on muutettu siten, että sen sijaan, että se kelluisi vapaana veressä, se on nyt liittynyt T-soluihin. Kun vasta-aine liitetään T-soluun tällä tavalla, sitä kutsutaan kimeeriseksi reseptoriksi.
Laboratoriossa tutkijat havaitsivat, että T-solut toimivat paremmin, jos ne lisäävät myös proteiineja, jotka stimuloivat T-soluja, kuten CD28-nimistä proteiineja. CD28:n lisääminen saa solut kestämään pidempään kehossa, mutta eivät tarpeeksi kauan, jotta ne voisivat tappaa lymfoomasolut. Tutkijat uskovat, että jos he lisäävät ylimääräistä stimuloivaa proteiinia, nimeltään CD137, soluilla on paremmat mahdollisuudet tappaa lymfoomasolut.
Tutkijat aikovat nähdä, onko tämä totta asettamalla kimeerinen CD19-reseptori, jossa on pelkkä CD28, puoleen soluista ja kimeerinen CD19-reseptori, jossa on CD28 ja CD137, solujen toiseen puoliskoon. Nämä kimeeriset CD19-reseptori-T-solut, joissa on CD28 ja CD137:n kanssa tai ilman, ovat tutkimustuotteita, joita FDA ei ole hyväksynyt.
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on löytää suurin annos kimeerisiä T-soluja, joka on turvallinen, nähdä kuinka kauan T-solut kunkin tyyppisellä kimeerisellä reseptorilla kestävät, oppia sivuvaikutuksista ja nähdä, voisiko tämä hoito auttaa ihmisiä lymfooman tai leukemian kanssa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Potilaat antavat tutkijoille verta CD19 CD28:n (CD137:n kanssa ja ilman) kimeeristen reseptori-T-solujen valmistamiseksi laboratoriossa. Näitä soluja kasvatetaan ja jäädytetään. T-solujen valmistamiseksi tutkijat ottavat verta (tai verta luovuttajalta) ja stimuloivat sitä kasvutekijöillä saadakseen T-solut kasvamaan. Saadakseen CD19-vasta-aineen ja CD28:n (CD137:n kanssa tai ilman) kiinnittymään T-solun pintaan, ne lisäävät vasta-ainegeenin T-soluun. Tämä tehdään retrovirukseksi kutsutulla viruksella, joka on tehty tätä tutkimusta varten ja joka kuljettaa vasta-ainegeenin T-soluun. Tämä virus auttaa myös löytämään T-solut verestä injektion jälkeen; erottaakseen ne toisistaan tutkijat ovat tehneet kaksi virusta, jotka ovat hieman erilaisia, koska toisessa on CD137. Nämä kaksi virusta voidaan erottaa erityisellä laboratoriotestillä. Koska potilas saa soluja, joissa on uusi geeni, potilasta seurataan yhteensä 15 vuoden ajan sen selvittämiseksi, onko geeninsiirrolla pitkäaikaisia sivuvaikutuksia. Jos potilas ei pääse klinikalle, hän ottaa yhteyttä tutkimuskoordinaattoriin tai lääkäriin.
Kun koehenkilöt ilmoittautuvat tähän tutkimukseen, heille määrätään annos kimeerisiä CD19-reseptori-T-soluja. Useat tutkimukset viittaavat siihen, että infusoidut T-solut tarvitsevat tilaa lisääntyäkseen ja suorittaakseen tehtävänsä ja että näin ei ehkä tapahdu, jos verenkierrossa on liian monia muita T-soluja.
Tästä syystä, jos potilaan kiertävien T-solujen taso on suhteellisen korkea, hän voi saada yhden syklofosfamidi- (Cytoxan)- ja fludarabiinihoidon, jos lääkäri katsoo sen sopivaksi. Tämä lääke vähentää potilaan omien T-solujen määrää ennen kimeerisen CD19-reseptorin T-solujen infuusiota. Jos henkilö saa jo kemoterapiaa, sitä ei ehkä tarvita. Tutkijat toivovat, että koehenkilöt eivät saa muuta kemoterapiaa ennen kuin 6 viikkoa soluinfuusion jälkeen, mutta he voivat tehdä niin, jos lääkäri katsoo sen lääketieteellisesti tarpeelliseksi.
Potilaille annetaan soluinjektio laskimoon laskimonsisäisen suonen kautta määrätyllä annoksella. Injektio kestää noin 20 minuuttia. Tutkijat seuraavat heitä klinikalla injektion jälkeen enintään 3 tuntia.
Jos 6 viikon arviointijakson jälkeen infuusion jälkeen potilas näyttää saavan hyötyä (varmistetaan radiologisilla tutkimuksilla, fyysisellä tutkimuksella ja/tai oireilla), hän voi saada jopa viisi lisäannosta T-soluja jos hän haluaa. Ensimmäinen uusittava infuusio voidaan antaa vasta vähintään 6 viikkoa ensimmäisen infuusion jälkeen. Sen jälkeen mahdollisten lisäinfuusioiden tulee olla vähintään 4 viikon välein. Kaikki lisäinfuusiot ovat samalla annostasolla kuin ensimmäisellä kerralla tai pienemmällä annoksella. Hoidon antaa Center for Cell and Gene Therapy Texas Children's Hospitalissa tai Houston Methodist Hospitalissa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Carlos A Ramos, MD
- Puhelinnumero: 832-824-4817
- Sähköposti: caramos@bcm.edu
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Mahshid Azamian
- Puhelinnumero: 832-512-0690
- Sähköposti: Mahshid.Azamian@bcm.edu
Opiskelupaikat
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Yhdysvallat, 77030
- Rekrytointi
- Houston Methodist Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Carlos A. Ramos, MD
- Puhelinnumero: 832-824-4817
- Sähköposti: caramos@bcm.edu
-
Ottaa yhteyttä:
- Mahshid Azamian
- Puhelinnumero: 832-512-0690
- Sähköposti: Mahshid.Azamian@bcm.edu
-
Houston, Texas, Yhdysvallat, 77030
- Rekrytointi
- Texas Children's Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Carlos A. Ramos, MD
- Puhelinnumero: 832-824-4817
- Sähköposti: caramos@bcm.edu
-
Ottaa yhteyttä:
- Mahshid Azamian
- Puhelinnumero: 832-512-0690
- Sähköposti: Mahshid.Azamian@bcm.edu
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
HANKINNAT
Lähetetyt potilaat (tai vastaavat luovuttajat) saavat aluksi suostumuksen veren hankinnasta transdusoidun ATL:n synnyttämiseksi. Kelpoisuuskriteerit tässä vaiheessa ovat:
- Toistuvan B-solulymfooman tai -leukemian (ALL tai CLL) diagnoosi tai äskettäin diagnosoidut potilaat, jotka eivät voi saada tai suorittaa tavanomaista hoitoa TAI relapsoituneen/refraktorisen aggressiivisen B-solulymfooman diagnoosi hoitosuunnitelmalla, joka sisältää suuriannoksisen hoidon ja autologisen varren solunsiirto.
- CD19-positiivinen kasvain (tulos voi olla tällä hetkellä odottamassa).
- Ikä = 18 vuotta).
- Hgb suurempi tai yhtä suuri kuin 7,0 (voi olla verensiirtoarvo)
- Jos veren keräämiseen tarvitaan fereesi:
- Kreatiniini < 1,5 x normaalin yläraja
- AST
- PT ja APTT
- Tietoinen suostumus, jonka potilas/huoltaja (ja tarvittaessa luovuttaja) selittää, on ymmärtänyt ja allekirjoittanut. Potilaalle/huoltajalle kopio tietoisesta suostumuksesta.
HOITO
- Toistuvan B-solulymfoomaleukemian (ALL tai CLL) diagnoosi tai äskettäin diagnosoidut potilaat, jotka eivät voi saada tai suorittaa standardihoitoa TAI uusiutuneen/refraktorisen aggressiivisen B-solulymfooman diagnoosi hoitosuunnitelmalla, joka sisältää suuriannoksisen hoidon ja autologisen kantasolun elinsiirto.
- CD19-positiivinen kasvain.
- Ikä = 18 vuotta).
- Bilirubiini on alle 3 kertaa normaalin yläraja.
- AST alle 5 kertaa normaalin yläraja.
- Arvioitu GFR > 50 ml/min
- Pulssioksimetria > 90 % huoneilmasta
- Karnofskyn tai Lanskyn pisteet > 60 %.
- Toipui aikaisemman kemoterapian akuuteista toksisista vaikutuksista vähintään viikkoa ennen tähän tutkimukseen osallistumista. PD1/PDL1-estäjät ovat sallittuja, jos se on lääketieteellisesti perusteltua.
- Saatavilla olevat autologiset tai syngeeniset aktivoidut perifeerisen veren T-solutuotteet (CD28ζ ja CD28/CD137ζ), joissa CD19.CAR:n ekspressio on vähintään 15 % virtaussytometrisesti määritettynä.
- Odotettavissa oleva elinikä yli 12 viikkoa.
- Seksuaalisesti aktiivisten potilaiden tulee olla valmiita käyttämään yhtä tehokkaammista ehkäisymenetelmistä tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan tutkimuksen päättymisen jälkeen. Mieskumppanin tulee käyttää kondomia.
- Potilaiden tai laillisten huoltajien on allekirjoitettava tietoinen suostumus, joka osoittaa, että he ovat tietoisia tästä tutkimuksesta ja että heille on kerrottu sen mahdollisista eduista ja myrkyllisistä sivuvaikutuksista. Potilaille tai heidän huoltajilleen annetaan kopio suostumuslomakkeesta.
Poissulkemiskriteerit:
HANKINNAT
- Aktiivinen infektio, joka vaatii antibiootteja.
- Ei aiempia muita syöpiä (paitsi ei-melanooma-ihosyöpä tai in situ rintasyöpä tai kohdunkaulan syöpä), ellei kasvainta ole hoidettu onnistuneesti parantavalla tarkoituksella vähintään 2 vuotta ennen tutkimukseen tuloa.
HOITO
- Hän on saanut tällä hetkellä tutkittavia aineita tai saanut tuumorirokotteita viimeisten 6 viikon aikana. (Huomaa, että hoito PD1/PDL1-estäjillä on sallittu.)
- Aiemmat yliherkkyysreaktiot hiiren proteiinia sisältäville tuotteille.
- Raskaana oleva tai imettävä.
- Kasvain paikassa, jossa laajentuminen voi aiheuttaa hengitysteiden tukkeutumisen.
- Aktiivinen HIV- tai HTLV-infektio.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Annoksen nostaminen: CD19 CAR T-solut B-soluille ALL
Jokainen potilas saa annoksen CD19 CAR T -soluja infuusiona.
Jokainen infuusio koostuu CD19.CAR/28 T-soluista ja CD19.CAR/28137 T-soluista.
|
Kolme annostasoa arvioidaan. Ryhmä 1: CD19.CAR/28137ζ 1 × 10^6 solua/m^2 ja CD19.CAR/28ζ 1 × 10^6 solua/m^2 Ryhmä 2: CD19.CAR/28137ζ 5 × 10^6 solua/m^2 ja CD19.CAR/28ζ 5 × 10^6 solua/m^2 Ryhmä 3: CD19.CAR/28137ζ 2 × 10^7 solua/m^2 ja CD19.CAR/28ζ 2 × 10^7 solua/m^2 |
|
Kokeellinen: Annoksen laajennus: CD19 CAR T-solut B-soluille ALL
Jokainen potilas saa suurimman siedetyn annoksen (MTD) CD19 CAR T -soluja infuusiona.
Jokainen infuusio koostuu CD19.CAR/28 T-soluista ja CD19.CAR/28137 T-soluista.
|
Laajennetun kohortin ensisijainen tavoite on tutkia edelleen CAR-T-solujen turvallisuusprofiileja kussakin sairaustilanteessa, joko ennen CAR-T-soluinfuusiota annetulla lymfodepletoivalla kemoterapialla tai ilman sitä.
|
|
Kokeellinen: Annoksen lisääminen: CD19 CAR T-solut B-solujen NHL/CLL:lle
Jokainen potilas saa annoksen CD19 CAR T -soluja infuusiona.
Jokainen infuusio koostuu CD19.CAR/28 T-soluista ja CD19.CAR/28137 T-soluista.
|
Kolme annostasoa arvioidaan. Ryhmä 1: CD19.CAR/28137ζ 1 × 10^6 solua/m^2 ja CD19.CAR/28ζ 1 × 10^6 solua/m^2 Ryhmä 2: CD19.CAR/28137ζ 5 × 10^6 solua/m^2 ja CD19.CAR/28ζ 5 × 10^6 solua/m^2 Ryhmä 3: CD19.CAR/28137ζ 2 × 10^7 solua/m^2 ja CD19.CAR/28ζ 2 × 10^7 solua/m^2 |
|
Kokeellinen: Annoksen laajennus: CD19 CAR T-solut B-solujen NHL/CLL:lle
Jokainen potilas saa suurimman siedetyn annoksen (MTD) CD19 CAR T -soluja infuusiona.
Jokainen infuusio koostuu CD19.CAR/28 T-soluista ja CD19.CAR/28137 T-soluista.
|
Laajennetun kohortin ensisijainen tavoite on tutkia edelleen CAR-T-solujen turvallisuusprofiileja kussakin sairaustilanteessa, joko ennen CAR-T-soluinfuusiota annetulla lymfodepletoivalla kemoterapialla tai ilman sitä.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Potilaiden määrä, joilla on annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT)
Aikaikkuna: 6 viikkoa
|
Myrkyllisyys arvioidaan NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -asteikon version 4 mukaisesti. DLT määritellään joksikin seuraavista, joka EI ole (1) jo olemassa tai (2) johtuu infektiosta joille CLL- ja NHL-potilaat ovat alttiita) tai (3) taustalla olevan pahanlaatuisen kasvaimen vuoksi, ja joiden voidaan katsoa FDA:n kanssa neuvoteltuaan mahdollisesti, todennäköisesti tai ehdottomasti liittyvän tutkimuksen solutuotteisiin: (1) Ei -hematologinen DLT on mikä tahansa asteen 3 tai asteen 4 ei-hematologinen toksisuus, mukaan lukien allergiset reaktiot T-soluinfuusioihin; (2) Hematologisella DLT:llä määritellään mikä tahansa asteen 4 hematologinen toksisuus.
Potilaiden, joilla on merkkejä luuydinsairaudesta (etäpesäkkeet tai diffuusi infiltraatio), ei voida arvioida hematologisen annosta rajoittavan toksisuuden suhteen.
|
6 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
CD19.CAR-ATL:ien selviytyminen
Aikaikkuna: 15 vuotta
|
Eloonjääminen mitataan reaaliaikaisella Q-PCR-määrityksellä CD19.CAR-ATL:ien havaitsemiseksi koehenkilöiden ääreisverestä.
Tontteja luodaan kuvaamaan selviytymismalleja.
Lisäksi käytetään pitkittäismallinnustekniikoita.
|
15 vuotta
|
|
Kahden erillisen T-solutuotteen esiintymistiheys infuusion jälkeen
Aikaikkuna: 15 vuotta
|
Kahden erilaisen T-solutuotteen esiintymistiheyden muutosten vertaamiseksi samalla potilaalla käytetään kahta erilaista Q-PCR-määritystä, jotka erottavat kunkin CAR:n CD137:n kostimuloivan endodomeenigeenin läsnäolon tai puuttumisen perusteella.
|
15 vuotta
|
|
Niiden potilaiden lukumäärä, joilla on kasvainvaste
Aikaikkuna: 15 vuotta
|
Kasvainvasteet arvioidaan kansainvälisen työryhmän pahanlaatuisen lymfooman tarkistettujen vastekriteerien tai kansallisen syöpäinstituutin CLL-työryhmän suositusten mukaan.
|
15 vuotta
|
|
Verenkierrossa olevien modifioitujen T-solujen prosenttiosuus lisäannosten jälkeen
Aikaikkuna: 15 vuotta
|
Muutokset kiertävien modifioitujen T-solujen prosenttiosuudessa lisäannosten jälkeen mitataan kullakin vastaavalla reaaliaikaisella Q-PCR-määrityksellä CD19.CAR-ATL:ien havaitsemiseksi koehenkilöiden ääreisverestä.
Tontteja luodaan kuvaamaan selviytymismalleja.
Lisäksi käytetään pitkittäismallinnustekniikoita.
|
15 vuotta
|
|
CD19.CAR-ATL:ien toiminta
Aikaikkuna: jopa 15 vuotta
|
CD19.CAR-ATL:ien toiminnan tutkimiseksi seuraavat määritykset suoritetaan kohteista eristetyille PBMC:ille: (1) ELISPOT gamma-interferonin vapautumiselle käyttämällä CD19-positiivisia soluja ja CD19-negatiivisia kohdesoluja; (2) Muut toiminnalliset määritykset, kuten PBMC-solujen uudelleenaktivointi in vitro, potilailla, joille on saatavilla asianmukaiset reagenssit; ja (3) immunofenotyypitys.
|
jopa 15 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Carlos A Ramos, MD, Baylor College of Medicine
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Patologiset prosessit
- Neoplasmat
- Krooninen sairaus
- Sairauden ominaisuudet
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Hematologiset sairaudet
- Lymfaattiset sairaudet
- Lymfoproliferatiiviset häiriöt
- Immunoproliferatiiviset häiriöt
- Leukemia, B-solu
- Lymfooma
- Leukemia, imusolmukkeet
- Leukemia
- Patologiset tilat, merkit ja oireet
- Hemic- ja imusuutteet
- Toistuminen
- Leukemia, lymfosyyttinen, krooninen, B-solu
- Prekursorisolulymfoblastinen leukemia-lymfooma
- Lymfooma, non-Hodgkin
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Reumaattiset aineet
- Antineoplastiset aineet
- Immunosuppressiiviset aineet
- Immunologiset tekijät
- Antineoplastiset aineet, alkyloiva
- Alkylointiaineet
- Myeloablatiiviset agonistit
- Syklofosfamidi
- Fludarabiini
Muut tutkimustunnusnumerot
- H-31970 SAGAN
- SAGAN (Muu tunniste: Baylor College of Medicine)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .