Células T ativadas que expressam CAR de 2ª ou 3ª geração específica para CD19, células B avançadas NHL, ALL e CLL (SAGAN) (SAGAN)
Estudo de Fase I de Células T Ativadas que Expressam Receptores de Antígenos Quiméricos Específicos de CD19 de Segunda ou Terceira Geração para Linfoma Não-Hodgkin Avançado de Células B, Leucemia Linfocítica Aguda e Leucemia Linfocítica Crônica (SAGAN)
Os participantes deste estudo têm um tipo de câncer de glândula linfática chamado linfoma não-Hodgkin, leucemia linfocítica aguda ou leucemia linfocítica crônica (essas doenças serão referidas como "linfoma" ou "leucemia"). O linfoma ou leucemia voltou ou não desapareceu após o tratamento.
O corpo tem diferentes maneiras de combater infecções e doenças. Nenhuma maneira parece perfeita para combater o câncer. Este estudo de pesquisa combina duas formas diferentes de combater doenças, anticorpos e células T, esperando que eles funcionem juntos. Ambos os anticorpos e células T têm sido usados para tratar pacientes com câncer. Eles se mostraram promissores, mas não foram fortes o suficiente para curar a maioria dos pacientes.
As células T podem matar células tumorais, mas normalmente não são suficientes para matar todas as células tumorais. Alguns pesquisadores retiraram células T do sangue de uma pessoa, cultivaram mais delas em laboratório e depois as devolveram à pessoa.
O anticorpo usado neste estudo é chamado de anti-CD19. Ele veio primeiro de camundongos que desenvolveram imunidade ao linfoma humano. Esse anticorpo adere às células do linfoma por causa de uma substância do lado de fora dessas células chamada CD19. Os anticorpos CD19 têm sido usados para tratar pessoas com linfoma e leucemia. Para este estudo, o anti-CD19 foi alterado para que, em vez de flutuar livremente no sangue, agora esteja unido às células T. Quando um anticorpo se une a uma célula T dessa maneira, ele é chamado de receptor quimérico.
Em laboratório, os pesquisadores descobriram que as células T funcionam melhor se também adicionarem proteínas que estimulam as células T, como a chamada CD28. Adicionar o CD28 faz com que as células durem mais tempo no corpo, mas não o suficiente para serem capazes de matar as células do linfoma. Os pesquisadores acreditam que, se adicionarem uma proteína estimulante extra, chamada CD137, as células terão uma chance maior de matar as células do linfoma.
Os investigadores vão ver se isso é verdade colocando o receptor quimérico CD19 com CD28 sozinho na metade das células e o receptor quimérico CD19 com CD28 e CD137 na outra metade das células. Essas células T receptoras quiméricas CD19 com CD28 e com ou sem CD137 são produtos experimentais não aprovados pelo FDA.
O objetivo deste estudo é encontrar a maior dose de células T quiméricas que seja segura, ver quanto tempo dura a célula T com cada tipo de receptor quimérico, aprender quais são os efeitos colaterais e ver se essa terapia pode ajudar as pessoas com linfoma ou leucemia.
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
Os pacientes darão sangue aos investigadores para produzir células T receptoras quiméricas CD19 CD28 (com e sem CD137) em laboratório. Essas células serão cultivadas e congeladas. Para produzir as células T, os investigadores coletam sangue (ou sangue de um doador) e o estimulam com fatores de crescimento para fazer as células T crescerem. Para fazer com que o anticorpo CD19 e o CD28 (com ou sem CD137) se liguem à superfície da célula T, eles inserirão o gene do anticorpo na célula T. Isso é feito com um vírus chamado retrovírus que foi feito para este estudo e carregará o gene do anticorpo para a célula T. Este vírus também ajuda a encontrar as células T no sangue após injetá-las; para diferenciá-los, os investigadores criaram dois vírus que são ligeiramente diferentes porque um deles tem o CD137. Esses dois vírus podem ser distinguidos por um teste de laboratório especial. Como o paciente receberá células com um novo gene, o paciente será acompanhado por um total de 15 anos para ver se há algum efeito colateral de longo prazo da transferência de genes. Caso o paciente não possa comparecer ao ambulatório, ele será contatado pelo coordenador da pesquisa ou pelo médico.
Quando os indivíduos se inscreverem neste estudo, eles receberão uma dose de células T do receptor quimérico CD19. Vários estudos sugerem que as células T infundidas precisam de espaço para poderem proliferar e realizar suas funções e que isso pode não acontecer se houver muitas outras células T em circulação.
Por causa disso, se o nível de células T circulantes do sujeito for relativamente alto, ele/ela pode receber um tratamento de ciclofosfamida (Cytoxan) e fludarabina se o médico achar que isso é apropriado. Este medicamento diminuirá o número de células T do próprio sujeito antes da infusão das células T receptoras quiméricas CD19. Se o sujeito já estiver recebendo quimioterapia, isso pode não ser necessário. Os investigadores preferem que os indivíduos não recebam outra quimioterapia até 6 semanas após a infusão de células, mas podem fazê-lo se o médico achar que é clinicamente necessário.
Os pacientes receberão uma injeção de células na veia através de um IV na dose atribuída. A injeção levará cerca de 20 minutos. Os investigadores irão acompanhá-los na clínica após a injeção por até 3 horas.
Se após um período de avaliação de 6 semanas após a infusão, o paciente parece estar experimentando um benefício (confirmado por estudos radiológicos, exame físico e/ou sintomas), ele/ela pode receber até cinco doses adicionais de células T se ele/ela desejar. A primeira infusão repetida só pode ocorrer pelo menos 6 semanas após a primeira infusão. Quaisquer infusões adicionais depois disso teriam pelo menos 4 semanas de intervalo. Todas as infusões adicionais serão no mesmo nível de dose recebido na primeira vez ou em uma dose menor. O tratamento será administrado pelo Centro de Terapia Celular e Genética do Hospital Infantil do Texas ou do Hospital Metodista de Houston.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Carlos A Ramos, MD
- Número de telefone: 832-824-4817
- E-mail: caramos@bcm.edu
Estude backup de contato
- Nome: Mahshid Azamian
- Número de telefone: 832-512-0690
- E-mail: Mahshid.Azamian@bcm.edu
Locais de estudo
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Recrutamento
- Houston Methodist Hospital
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Contato:
- Carlos A. Ramos, MD
- Número de telefone: 832-824-4817
- E-mail: caramos@bcm.edu
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Contato:
- Mahshid Azamian
- Número de telefone: 832-512-0690
- E-mail: Mahshid.Azamian@bcm.edu
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Recrutamento
- Texas Children's Hospital
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Contato:
- Carlos A. Ramos, MD
- Número de telefone: 832-824-4817
- E-mail: caramos@bcm.edu
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Contato:
- Mahshid Azamian
- Número de telefone: 832-512-0690
- E-mail: Mahshid.Azamian@bcm.edu
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
COMPRAS
Os pacientes encaminhados (ou respectivos doadores) serão inicialmente consentidos para obtenção de sangue para geração do ATL transduzido. Os critérios de elegibilidade nesta fase incluem:
- Diagnóstico de linfoma de células B recorrente ou leucemia (LLA ou LLC), ou pacientes recém-diagnosticados incapazes de receber ou completar a terapia padrão OU diagnóstico de linfoma de células B agressivo recidivante/refratário com um plano de tratamento que incluirá terapia de alta dose e haste autóloga transplante de células.
- Tumor CD19-positivo (o resultado pode estar pendente neste momento).
- Idade = 18 anos).
- Hgb maior ou igual a 7,0 (pode ser um valor transfundido)
- Se a férese for necessária para coletar sangue:
- Creatinina < 1,5 x limite superior normal
- AST
- PT e APTT
- Consentimento informado explicado, entendido e assinado pelo paciente/responsável (e doador, quando aplicável). O paciente/responsável recebeu uma cópia do consentimento informado.
TRATAMENTO
- Diagnóstico de leucemia de linfoma de células B recorrente (LLA ou LLC) ou pacientes recém-diagnosticados incapazes de receber ou concluir a terapia padrão OU diagnóstico de linfoma de células B agressivo recidivante/refratário com um plano de tratamento que incluirá terapia de alta dose e células-tronco autólogas transplantação.
- Tumor CD19 positivo.
- Idade = 18 anos).
- Bilirrubina inferior a 3 vezes o limite superior do normal.
- AST inferior a 5 vezes o limite superior do normal.
- TFG estimada > 50 mL/min
- Oximetria de pulso > 90% em ar ambiente
- Pontuação de Karnofsky ou Lansky > 60%.
- Recuperado de efeitos tóxicos agudos de quimioterapia anterior pelo menos uma semana antes de entrar neste estudo. Os inibidores de PD1/PDL1 serão permitidos se indicados por médicos.
- Produtos de células T do sangue periférico ativados autólogos ou singênicos disponíveis (CD28ζ e CD28/CD137ζ) com expressão maior ou igual a 15% de CD19.CAR determinada por citometria de fluxo.
- Expectativa de vida superior a 12 semanas.
- Os pacientes sexualmente ativos devem estar dispostos a utilizar um dos métodos de controle de natalidade mais eficazes durante o estudo e por 6 meses após a conclusão do estudo. O parceiro masculino deve usar preservativo.
- Os pacientes ou responsáveis legais devem assinar um consentimento informado indicando que estão cientes de que este é um estudo de pesquisa e foram informados de seus possíveis benefícios e efeitos colaterais tóxicos. Os pacientes ou seus responsáveis receberão uma cópia do termo de consentimento.
Critério de exclusão:
COMPRAS
- Infecção ativa que requer antibióticos.
- Sem história de outro câncer (exceto câncer de pele não melanoma ou câncer de mama in situ ou câncer de colo do útero), a menos que o tumor tenha sido tratado com sucesso com intenção curativa pelo menos 2 anos antes da entrada no estudo.
TRATAMENTO
- Atualmente recebendo qualquer agente experimental ou recebeu qualquer vacina contra tumor nas 6 semanas anteriores. (Observe que o tratamento com inibidores de PD1/PDL1 é permitido.)
- Histórico de reações de hipersensibilidade a produtos contendo proteínas murinas.
- Grávida ou lactante.
- Tumor em um local onde o aumento pode causar obstrução das vias aéreas.
- Infecção ativa por HIV ou HTLV.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Escalonamento de Dose: Células T CAR CD19 para LLA de células B
Cada paciente receberá uma dose de células CD19 CAR T administradas como uma infusão.
Cada infusão consistirá em células T CD19.CAR/28 e células T CD19.CAR/28137.
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Três níveis de dose serão avaliados. Grupo 1: CD19.CAR/28137ζ a 1×10^6 células/m^2 e CD19.CAR/28ζ a 1×10^6 células/m^2 Grupo 2: CD19.CAR/28137ζ a 5×10^6 células/m^2 e CD19.CAR/28ζ a 5×10^6 células/m^2 Grupo 3: CD19.CAR/28137ζ a 2×10^7 células/m^2 e CD19.CAR/28ζ a 2×10^7 células/m^2 |
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Experimental: Expansão da Dose: CD19 CAR T Cells para B-cell ALL
Cada paciente receberá a dose máxima tolerada (MTD) de CD19 CAR T Cells administrada como uma infusão.
Cada infusão consistirá em células T CD19.CAR/28 e células T CD19.CAR/28137.
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O objetivo principal da coorte expandida é estudar mais os perfis de segurança das células CAR-T em cada uma das configurações da doença, com ou sem quimioterapia linfodepletora administrada antes da infusão de células CAR-T.
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Experimental: Escalonamento de Dose: Células T CAR CD19 para NHL/CLL de células B
Cada paciente receberá uma dose de células CD19 CAR T administradas como uma infusão.
Cada infusão consistirá em células T CD19.CAR/28 e células T CD19.CAR/28137.
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Três níveis de dose serão avaliados. Grupo 1: CD19.CAR/28137ζ a 1×10^6 células/m^2 e CD19.CAR/28ζ a 1×10^6 células/m^2 Grupo 2: CD19.CAR/28137ζ a 5×10^6 células/m^2 e CD19.CAR/28ζ a 5×10^6 células/m^2 Grupo 3: CD19.CAR/28137ζ a 2×10^7 células/m^2 e CD19.CAR/28ζ a 2×10^7 células/m^2 |
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Experimental: Expansão da Dose: Células T CAR CD19 para NHL/CLL de células B
Cada paciente receberá a dose máxima tolerada (MTD) de CD19 CAR T Cells administrada como uma infusão.
Cada infusão consistirá em células T CD19.CAR/28 e células T CD19.CAR/28137.
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O objetivo principal da coorte expandida é estudar mais os perfis de segurança das células CAR-T em cada uma das configurações da doença, com ou sem quimioterapia linfodepletora administrada antes da infusão de células CAR-T.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de pacientes com toxicidade limitante de dose (DLT)
Prazo: 6 semanas
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A toxicidade será avaliada de acordo com a escala NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versão 4. DLT será definido como qualquer um dos seguintes que NÃO é (1) pré-existente ou (2) devido a infecção (para quais pacientes com CLL e NHL estão predispostos), ou (3) devido a malignidade subjacente, e que pode, após consulta com o FDA quando indicado, ser considerado possível, provável ou definitivamente relacionado aos produtos celulares do estudo: (1) Não - DLT hematológica é qualquer toxicidade não hematológica de grau 3 ou 4, incluindo reações alérgicas a infusões de células T; (2) DLT hematológica é definida como qualquer toxicidade hematológica de grau 4.
Pacientes com evidência de doença da medula óssea (metástases ou infiltração difusa) não são avaliáveis quanto à toxicidade limitante da dose hematológica.
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6 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência de CD19.CAR-ATLs
Prazo: 15 anos
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A sobrevida será medida por um ensaio Q-PCR em tempo real para detectar CD19.CAR-ATLs no sangue periférico dos indivíduos.
Os gráficos serão gerados para retratar padrões de sobrevivência.
Também serão utilizadas técnicas de modelagem longitudinal.
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15 anos
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Frequência dos dois produtos distintos de células T após a infusão
Prazo: 15 anos
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Para comparar as alterações na frequência de dois produtos diferentes de células T no mesmo paciente, serão utilizados dois ensaios Q-PCR diferentes, que distinguem cada CAR pela presença ou ausência do gene do endodomínio coestimulador CD137.
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15 anos
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Número de pacientes com resposta tumoral
Prazo: 15 anos
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As respostas tumorais serão avaliadas pelos Critérios de Resposta Revisados do Grupo de Trabalho Internacional para Linfoma Maligno ou pelas Recomendações do Grupo de Trabalho de LLC do Instituto Nacional do Câncer, conforme aplicável.
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15 anos
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Porcentagem de células T modificadas circulantes após doses adicionais
Prazo: 15 anos
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Alterações na porcentagem de células T modificadas circulantes após doses adicionais serão medidas por cada ensaio Q-PCR em tempo real respectivo para detectar CD19.CAR-ATLs no sangue periférico de indivíduos.
Os gráficos serão gerados para retratar padrões de sobrevivência.
Também serão utilizadas técnicas de modelagem longitudinal.
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15 anos
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Função de CD19.CAR-ATLs
Prazo: até 15 anos
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Para estudar a função de CD19.CAR-ATLs, os seguintes ensaios serão realizados em PBMCs isoladas de indivíduos: (1) ELISPOT para liberação de interferon-gama usando células-alvo CD19-positivas e células-alvo CD19-negativas; (2) Outros ensaios funcionais, como reativação in vitro de PBMCs, em pacientes nos quais os reagentes apropriados estão disponíveis; e (3) Imunofenotipagem.
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até 15 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Carlos A Ramos, MD, Baylor College of Medicine
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Neoplasias
- Doença crônica
- Atributos da doença
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Doenças Hematológicas
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Distúrbios imunoproliferativos
- Leucemia de Células B
- Linfoma
- Leucemia Linfóide
- Leucemia
- Condições Patológicas, Sinais e Sintomas
- Doenças hemic e linfáticas
- Recorrência
- Leucemia Linfocítica Crônica de Células B
- Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células Precursoras
- Linfoma Não-Hodgkin
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Antirreumáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Agentes Antineoplásicos Alquilantes
- Agentes Alquilantes
- Agonistas Mieloablativos
- Ciclofosfamida
- Fludarabina
Outros números de identificação do estudo
- H-31970 SAGAN
- SAGAN (Outro identificador: Baylor College of Medicine)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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