表达第二代或第三代 CD19 特异性 CAR 的活化 T 细胞、晚期 B 细胞 NHL、ALL 和 CLL (SAGAN) (SAGAN)
表达第二代或第三代 CD19 特异性嵌合抗原受体的活化 T 细胞治疗晚期 B 细胞非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病 (SAGAN) 的 I 期研究
本研究的受试者患有一种淋巴腺癌，称为非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病或慢性淋巴细胞白血病（这些疾病将被称为“淋巴瘤”或“白血病”）。 淋巴瘤或白血病在治疗后复发或未消失。
身体有不同的方法来对抗感染和疾病。 似乎没有一种方法可以完美地对抗癌症。 这项研究结合了抗体和 T 细胞这两种不同的抗病方式，希望它们能够协同工作。 抗体和 T 细胞都已用于治疗癌症患者。 他们已经显示出希望，但还不足以治愈大多数患者。
T 细胞可以杀死肿瘤细胞，但通常没有足够的 T 细胞杀死所有肿瘤细胞。 一些研究人员从一个人的血液中提取了 T 细胞，在实验室中培养了更多的 T 细胞，然后将它们还给了这个人。
本研究中使用的抗体称为抗 CD19。 它首先来自对人类淋巴瘤产生免疫力的小鼠。 由于这些细胞外部存在一种称为 CD19 的物质，这种抗体会粘附在淋巴瘤细胞上。 CD19 抗体已用于治疗淋巴瘤和白血病患者。 对于这项研究，抗 CD19 已被改变，现在它不再漂浮在血液中，而是与 T 细胞结合。 当抗体以这种方式连接到 T 细胞时，它被称为嵌合受体。
在实验室中，研究人员发现，如果 T 细胞还添加刺激 T 细胞的蛋白质（例如一种称为 CD28 的蛋白质），它们的工作效果会更好。 添加 CD28 可使细胞在体内存活更长时间，但不足以杀死淋巴瘤细胞。 研究人员认为，如果他们添加一种额外的刺激蛋白，称为 CD137，细胞将有更好的机会杀死淋巴瘤细胞。
研究人员将通过将带有 CD28 的 CD19 嵌合受体单独放入一半细胞并将带有 CD28 和 CD137 的 CD19 嵌合受体放入另一半细胞来验证这是否属实。 这些具有 CD28 和具有或不具有 CD137 的 CD19 嵌合受体 T 细胞是未经 FDA 批准的研究产品。
这项研究的目的是找到最大剂量的嵌合 T 细胞是安全的，看看 T 细胞与每种嵌合受体的持续时间，了解副作用是什么，看看这种疗法是否可以帮助人们患有淋巴瘤或白血病。
研究概览
地位
详细说明
患者将给研究人员血液，以在实验室中制造 CD19 CD28（有和没有 CD137）嵌合受体 T 细胞。 这些细胞将被培养和冷冻。 为了制造 T 细胞，研究人员将采集血液（或来自捐献者的血液）并用生长因子刺激它以使 T 细胞生长。 为了让 CD19 抗体和 CD28（有或没有 CD137）附着在 T 细胞表面，它们会将抗体基因插入 T 细胞。 这是通过一种称为逆转录病毒的病毒完成的，这种病毒是为这项研究而制造的，它将把抗体基因携带到 T 细胞中。 这种病毒还有助于在注射后在血液中找到 T 细胞；为了区分它们，研究人员制造了两种略有不同的病毒，因为一种具有 CD137。 这两种病毒可以通过特殊的实验室测试来区分。 由于患者将接受其中含有新基因的细胞，因此将对患者进行总共 15 年的随访，以查看基因转移是否有任何长期副作用。 如果患者无法前往诊所，研究协调员或医生将联系他或她。
当受试者参加这项研究时，他们将被分配一定剂量的 CD19 嵌合受体 T 细胞。 几项研究表明，注入的 T 细胞需要空间才能增殖并完成其功能，如果循环中有太多其他 T 细胞，则可能不会发生这种情况。
因此，如果受试者的循环 T 细胞水平相对较高，如果医生认为合适，他/她可能会接受环磷酰胺（Cytoxan）和氟达拉滨的一种治疗。 在输注 CD19 嵌合受体 T 细胞之前，该药物会减少受试者自身 T 细胞的数量。 如果受试者已经在接受化疗，则可能不需要。 研究人员希望受试者在细胞输注 6 周后才接受其他化疗，但如果他们的医生认为有医学必要，他们也可以这样做。
患者将通过静脉注射以指定剂量将细胞注射到静脉中。 注射大约需要 20 分钟。 注射后研究人员将在诊所跟踪他们长达 3 小时。
如果在输注后 6 周的评估期后，患者似乎受益（通过放射学研究、体格检查和/或症状确认），她/他可能能够接受多达五剂额外的 T 细胞如果他/她愿意。 第一次重复输注只能在第一次输注后至少 6 周后进行。 之后的任何额外输注将至少间隔 4 周。 所有额外的输注将以与第一次接受的相同剂量水平或更低的剂量进行。 治疗将由德克萨斯儿童医院或休斯顿卫理公会医院的细胞和基因治疗中心提供。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Carlos A Ramos, MD
- 电话号码：832-824-4817
- 邮箱：caramos@bcm.edu
研究联系人备份
- 姓名：Mahshid Azamian
- 电话号码：832-512-0690
- 邮箱：Mahshid.Azamian@bcm.edu
学习地点
-
-
Texas
-
Houston、Texas、美国、77030
- 招聘中
- Houston Methodist Hospital
-
接触：
- Carlos A. Ramos, MD
- 电话号码：832-824-4817
- 邮箱：caramos@bcm.edu
-
接触：
- Mahshid Azamian
- 电话号码：832-512-0690
- 邮箱：Mahshid.Azamian@bcm.edu
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Houston、Texas、美国、77030
- 招聘中
- Texas Children's Hospital
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接触：
- Carlos A. Ramos, MD
- 电话号码：832-824-4817
- 邮箱：caramos@bcm.edu
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接触：
- Mahshid Azamian
- 电话号码：832-512-0690
- 邮箱：Mahshid.Azamian@bcm.edu
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
采购
转介患者（或各自的捐助者）最初将同意采购血液以生成转导的 ATL。 此阶段的资格标准包括：
- 复发性 B 细胞淋巴瘤或白血病（ALL 或 CLL）的诊断，或新诊断的患者无法接受或完成标准治疗或复发/难治性侵袭性 B 细胞淋巴瘤的诊断，其治疗计划包括高剂量治疗和自体干细胞细胞移植。
- CD19 阳性肿瘤（此时结果可能待定）。
- 年龄 = 18 岁）。
- Hgb大于或等于7.0（可以是输血值）
- 如果采血需要单采术：
- 肌酐 < 1.5 x 正常上限
- AST
- PT 和 APTT
- 向患者/监护人（和捐赠者，如适用）解释、理解并签署的知情同意书。 患者/监护人提供知情同意书副本。
治疗
- 复发性 B 细胞淋巴瘤白血病（ALL 或 CLL）的诊断，或新诊断的患者无法接受或完成标准治疗或复发/难治性侵袭性 B 细胞淋巴瘤的诊断，治疗计划包括高剂量治疗和自体干细胞移植。
- CD19阳性肿瘤。
- 年龄 = 18 岁）。
- 胆红素低于正常上限的 3 倍。
- AST 低于正常上限的 5 倍。
- 估计 GFR > 50 mL/min
- 在室内空气中 > 90% 的脉搏血氧饱和度
- Karnofsky 或 Lansky 评分 > 60%。
- 在进入本研究前至少一周从先前化疗的急性毒性作用中恢复。 如果有医学指征，将允许使用 PD1/PDL1 抑制剂。
- 可用的自体或同基因激活的外周血 T 细胞产品（CD28ζ 和 CD28/CD137ζ），通过流式细胞术确定 CD19.CAR 的表达大于或等于 15%。
- 预期寿命大于 12 周。
- 性活跃的患者必须愿意在研究期间和研究结束后的 6 个月内使用一种更有效的避孕方法。 男性伴侣应使用避孕套。
- 患者或法定监护人必须签署知情同意书，表明他们知道这是一项研究，并已被告知其可能的益处和毒副作用。 患者或其监护人将获得一份同意书副本。
排除标准：
采购
- 需要抗生素的活动性感染。
- 没有其他癌症的病史（非黑色素瘤皮肤癌或原位乳腺癌或宫颈癌除外），除非在进入试验前至少 2 年以治愈为目的成功治疗了肿瘤。
治疗
- 目前正在接受任何研究药物或在过去 6 周内接受过任何肿瘤疫苗。 （注意使用 PD1/PDL1 抑制剂治疗是允许的。）
- 对含鼠类蛋白质产品的超敏反应史。
- 怀孕或哺乳期。
- 肿瘤位于增大可能导致气道阻塞的位置。
- 活动性感染 HIV 或 HTLV。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：剂量递增：用于 B 细胞 ALL 的 CD19 CAR T 细胞
每位患者将接受一剂 CD19 CAR T 细胞输注。
每次输注将由 CD19.CAR/28 T 细胞和 CD19.CAR/28137 T 细胞组成。
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将评估三个剂量水平。 第 1 组：1×10^6 细胞/m^2 的 CD19.CAR/28137ζ 和 1×10^6 细胞/m^2 的 CD19.CAR/28ζ 第 2 组：CD19.CAR/28137ζ 在 5×10^6 细胞/m^2 和 CD19.CAR/28ζ 在 5×10^6 细胞/m^2 第 3 组：CD19.CAR/28137ζ 在 2×10^7 细胞/m^2 和 CD19.CAR/28ζ 在 2×10^7 细胞/m^2 |
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实验性的：剂量扩展：用于 B 细胞 ALL 的 CD19 CAR T 细胞
每位患者将接受最大耐受剂量 (MTD) 的 CD19 CAR T 细胞输注。
每次输注将由 CD19.CAR/28 T 细胞和 CD19.CAR/28137 T 细胞组成。
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扩大队列的主要目标是进一步研究 CAR-T 细胞在每种疾病环境中的安全性，无论是否在 CAR-T 细胞输注前给予淋巴细胞清除化疗。
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实验性的：剂量递增：用于 B 细胞 NHL/CLL 的 CD19 CAR T 细胞
每位患者将接受一剂 CD19 CAR T 细胞输注。
每次输注将由 CD19.CAR/28 T 细胞和 CD19.CAR/28137 T 细胞组成。
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将评估三个剂量水平。 第 1 组：1×10^6 细胞/m^2 的 CD19.CAR/28137ζ 和 1×10^6 细胞/m^2 的 CD19.CAR/28ζ 第 2 组：CD19.CAR/28137ζ 在 5×10^6 细胞/m^2 和 CD19.CAR/28ζ 在 5×10^6 细胞/m^2 第 3 组：CD19.CAR/28137ζ 在 2×10^7 细胞/m^2 和 CD19.CAR/28ζ 在 2×10^7 细胞/m^2 |
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实验性的：剂量扩展：用于 B 细胞 NHL/CLL 的 CD19 CAR T 细胞
每位患者将接受最大耐受剂量 (MTD) 的 CD19 CAR T 细胞输注。
每次输注将由 CD19.CAR/28 T 细胞和 CD19.CAR/28137 T 细胞组成。
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扩大队列的主要目标是进一步研究 CAR-T 细胞在每种疾病环境中的安全性，无论是否在 CAR-T 细胞输注前给予淋巴细胞清除化疗。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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具有剂量限制性毒性 (DLT) 的患者人数
大体时间：6周
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毒性将根据 NCI 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 量表第 4 版进行评估。DLT 将被定义为以下任何一项，即 (1) 预先存在，或 (2) 由于感染（至哪些 CLL 和 NHL 患者易感），或 (3) 由于潜在的恶性肿瘤，并且在有指征时咨询 FDA 后，可能被认为可能、可能或肯定与研究细胞产品相关：(1) 非- 血液学 DLT 是任何 3 级或 4 级非血液学毒性，包括对 T 细胞输注的过敏反应； (2) 血液学 DLT 定义为任何 4 级血液学毒性。
有骨髓疾病（转移或弥漫性浸润）证据的患者不可评估血液学剂量限制性毒性。
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6周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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CD19.CAR-ATL 的存活
大体时间：15年
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存活率将通过实时 Q-PCR 测定来测量，以检测受试者外周血中的 CD19.CAR-ATL。
将生成图来描述生存模式。
此外，还将使用纵向建模技术。
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15年
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输注后两种不同 T 细胞产物的频率
大体时间：15年
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为了比较同一患者体内两种不同 T 细胞产物的频率变化，将使用两种不同的 Q-PCR 检测，通过是否存在 CD137 共刺激内域基因来区分每种 CAR。
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15年
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肿瘤反应患者数
大体时间：15年
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肿瘤反应将根据国际工作组修订的恶性淋巴瘤反应标准或国家癌症研究所 CLL 工作组建议（如适用）进行评估。
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15年
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额外剂量后循环修饰 T 细胞的百分比
大体时间：15年
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将通过每个相应的实时 Q-PCR 测定法测量额外剂量后循环修饰 T 细胞百分比的变化，以检测受试者外周血中的 CD19.CAR-ATL。
将生成图来描述生存模式。
此外，还将使用纵向建模技术。
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15年
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CD19.CAR-ATLs的功能
大体时间：长达 15 年
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为研究 CD19.CAR-ATL 的功能，将对从受试者分离的 PBMC 进行以下测定：(1) 使用 CD19 阳性细胞和 CD19 阴性靶细胞进行干扰素-γ 释放的 ELISPOT； (2) 其他功能性检测，如 PBMCs 的体外再激活，适用于有合适试剂的患者； (3) 免疫表型分析。
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长达 15 年
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Carlos A Ramos, MD、Baylor College of Medicine
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- H-31970 SAGAN
- SAGAN (其他标识符：Baylor College of Medicine)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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