Cellules T activées exprimant la CAR spécifique au CD19 de 2e ou 3e génération, le LNH à cellules B avancé, la LLA et la LLC (SAGAN) (SAGAN)
Étude de phase I sur les lymphocytes T activés exprimant des récepteurs antigéniques chimériques spécifiques au CD19 de deuxième ou troisième génération pour le lymphome non hodgkinien avancé à cellules B, la leucémie lymphoïde aiguë et la leucémie lymphoïde chronique (SAGAN)
Les sujets de cette étude ont un type de cancer des ganglions lymphatiques appelé lymphome non hodgkinien, une leucémie lymphoïde aiguë ou une leucémie lymphoïde chronique (ces maladies seront appelées « lymphome » ou « leucémie »). Le lymphome ou la leucémie est réapparu ou n'a pas disparu après le traitement.
Le corps a différentes façons de combattre les infections et les maladies. Aucun moyen ne semble parfait pour lutter contre les cancers. Cette étude de recherche combine deux façons différentes de combattre la maladie, les anticorps et les cellules T, en espérant qu'elles fonctionneront ensemble. Les anticorps et les cellules T ont été utilisés pour traiter les patients atteints de cancer. Ils se sont montrés prometteurs, mais n'ont pas été assez puissants pour guérir la plupart des patients.
Les lymphocytes T peuvent tuer les cellules tumorales mais normalement il n'y en a pas assez pour tuer toutes les cellules tumorales. Certains chercheurs ont prélevé des lymphocytes T dans le sang d'une personne, en ont cultivé davantage en laboratoire, puis les ont restitués à la personne.
L'anticorps utilisé dans cette étude est appelé anti-CD19. Il est d'abord venu de souris qui ont développé une immunité contre le lymphome humain. Cet anticorps adhère aux cellules du lymphome à cause d'une substance à l'extérieur de ces cellules appelée CD19. Les anticorps CD19 ont été utilisés pour traiter les personnes atteintes de lymphome et de leucémie. Pour cette étude, l'anti-CD19 a été modifié de sorte qu'au lieu de flotter librement dans le sang, il est maintenant lié aux cellules T. Lorsqu'un anticorps est joint à une cellule T de cette manière, on l'appelle un récepteur chimérique.
En laboratoire, les chercheurs ont découvert que les lymphocytes T fonctionnent mieux s'ils ajoutent également des protéines qui stimulent les lymphocytes T, comme celle appelée CD28. L'ajout du CD28 prolonge la durée de vie des cellules dans le corps, mais pas assez longtemps pour qu'elles puissent tuer les cellules du lymphome. Les chercheurs pensent que s'ils ajoutent une protéine stimulante supplémentaire, appelée CD137, les cellules auront une meilleure chance de tuer les cellules du lymphome.
Les chercheurs vont voir si cela est vrai en plaçant le récepteur chimérique CD19 avec CD28 seul dans la moitié des cellules et le récepteur chimérique CD19 avec CD28 et CD137 dans l'autre moitié des cellules. Ces lymphocytes T récepteurs chimériques CD19 avec CD28 et avec ou sans CD137 sont des produits expérimentaux non approuvés par la FDA.
Le but de cette étude est de trouver la plus grande dose de lymphocytes T chimériques qui soit sans danger, de voir combien de temps dure le lymphocyte T avec chaque type de récepteur chimérique, d'apprendre quels sont les effets secondaires et de voir si cette thérapie pourrait aider les gens avec un lymphome ou une leucémie.
Aperçu de l'étude
Statut
Description détaillée
Les patients donneront aux investigateurs du sang pour fabriquer des lymphocytes récepteurs T chimériques CD19 CD28 (avec et sans CD137) en laboratoire. Ces cellules seront cultivées et congelées. Pour fabriquer les lymphocytes T, les chercheurs prélèveront du sang (ou du sang d'un donneur) et le stimuleront avec des facteurs de croissance pour faire croître les lymphocytes T. Pour que l'anticorps CD19 et le CD28 (avec ou sans CD137) se fixent à la surface de la cellule T, ils insèrent le gène de l'anticorps dans la cellule T. Cela se fait avec un virus appelé rétrovirus qui a été fabriqué pour cette étude et qui transportera le gène de l'anticorps dans la cellule T. Ce virus aide aussi à retrouver les lymphocytes T dans le sang après les avoir injectés ; afin de les différencier, les chercheurs ont créé deux virus légèrement différents car l'un d'entre eux est porteur du CD137. Ces deux virus peuvent être distingués par un test de laboratoire spécial. Étant donné que le patient recevra des cellules contenant un nouveau gène, il sera suivi pendant 15 ans au total pour voir s'il existe des effets secondaires à long terme du transfert de gène. Si le patient ne peut se rendre à la clinique, il sera contacté par le coordonnateur de la recherche ou son médecin.
Lorsque les sujets s'inscriront à cette étude, ils se verront attribuer une dose de lymphocytes T chimériques récepteurs CD19. Plusieurs études suggèrent que les cellules T infusées ont besoin d'espace pour pouvoir proliférer et accomplir leurs fonctions et que cela peut ne pas se produire s'il y a trop d'autres cellules T en circulation.
De ce fait, si le taux de lymphocytes T circulants du sujet est relativement élevé, il peut recevoir un traitement de cyclophosphamide (Cytoxan) et de fludarabine si le médecin le juge approprié. Ce médicament diminuera le nombre de lymphocytes T du sujet avant la perfusion des lymphocytes T récepteurs chimériques CD19. Si le sujet reçoit déjà une chimiothérapie, cela peut ne pas être nécessaire. Les chercheurs préféreraient que les sujets ne reçoivent pas d'autre chimiothérapie avant 6 semaines après la perfusion cellulaire, mais ils peuvent le faire si leur médecin pense que cela est médicalement nécessaire.
Les patients recevront une injection de cellules dans la veine par voie intraveineuse à la dose assignée. L'injection prendra environ 20 minutes. Les enquêteurs les suivront à la clinique après l'injection jusqu'à 3 heures.
Si après une période d'évaluation de 6 semaines après la perfusion, le patient semble éprouver un bénéfice (confirmé par des études radiologiques, un examen physique et/ou des symptômes), il peut être en mesure de recevoir jusqu'à cinq doses supplémentaires de lymphocytes T s'il le souhaite. La première perfusion répétée ne peut avoir lieu qu'au moins 6 semaines après la première perfusion. Toutes les perfusions supplémentaires après cela seraient espacées d'au moins 4 semaines. Toutes les perfusions supplémentaires seront au même niveau de dose reçu la première fois ou à une dose inférieure. Le traitement sera administré par le Centre de thérapie cellulaire et génique du Texas Children's Hospital ou du Houston Methodist Hospital.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Carlos A Ramos, MD
- Numéro de téléphone: 832-824-4817
- E-mail: caramos@bcm.edu
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Mahshid Azamian
- Numéro de téléphone: 832-512-0690
- E-mail: Mahshid.Azamian@bcm.edu
Lieux d'étude
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Texas
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- Recrutement
- Houston Methodist Hospital
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Contact:
- Carlos A. Ramos, MD
- Numéro de téléphone: 832-824-4817
- E-mail: caramos@bcm.edu
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Contact:
- Mahshid Azamian
- Numéro de téléphone: 832-512-0690
- E-mail: Mahshid.Azamian@bcm.edu
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- Recrutement
- Texas Children's Hospital
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Contact:
- Carlos A. Ramos, MD
- Numéro de téléphone: 832-824-4817
- E-mail: caramos@bcm.edu
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Contact:
- Mahshid Azamian
- Numéro de téléphone: 832-512-0690
- E-mail: Mahshid.Azamian@bcm.edu
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
APPROVISIONNEMENT
Les patients référés (ou les donneurs respectifs) seront initialement autorisés à se procurer du sang pour la génération de l'ATL transduit. Les critères d'éligibilité à ce stade comprennent:
- Diagnostic de lymphome ou de leucémie à cellules B récurrent (LAL ou LLC), ou patients nouvellement diagnostiqués incapables de recevoir ou de terminer le traitement standard OU diagnostic de lymphome à cellules B agressif récidivant/réfractaire avec un plan de traitement qui comprendra un traitement à haute dose et une tige autologue transplantation cellulaire.
- Tumeur CD19-positive (le résultat peut être en attente pour le moment).
- Âge = 18 ans).
- Hgb supérieur ou égal à 7,0 (peut être une valeur transfusée)
- Si une phérèse est nécessaire pour prélever du sang :
- Créatinine < 1,5 x limite supérieure normale
- ASAT
- PT et APTT
- Consentement éclairé expliqué, compris et signé par le patient/tuteur (et le donneur, le cas échéant). Le patient/tuteur reçoit une copie du consentement éclairé.
TRAITEMENT
- Diagnostic de leucémie lymphome à cellules B récurrente (LAL ou LLC), ou patients nouvellement diagnostiqués incapables de recevoir ou de terminer le traitement standard OU diagnostic de lymphome à cellules B agressif récidivant/réfractaire avec un plan de traitement qui comprendra une thérapie à haute dose et des cellules souches autologues transplantation.
- Tumeur CD19-positive.
- Âge = 18 ans).
- Bilirubine inférieure à 3 fois la limite supérieure de la normale.
- AST inférieur à 5 fois la limite supérieure de la normale.
- GFR estimé > 50 mL/min
- Oxymétrie de pouls > 90% sur air ambiant
- Score de Karnofsky ou Lansky > 60 %.
- Récupéré des effets toxiques aigus d'une chimiothérapie antérieure au moins une semaine avant d'entrer dans cette étude. Les inhibiteurs de PD1/PDL1 seront autorisés s'ils sont médicalement indiqués.
- Produits disponibles de lymphocytes T de sang périphérique activés autologues ou syngéniques (CD28ζ et CD28/CD137ζ) avec une expression supérieure ou égale à 15 % de CD19.CAR déterminée par cytométrie en flux.
- Espérance de vie supérieure à 12 semaines.
- Les patientes sexuellement actives doivent être disposées à utiliser l'une des méthodes de contraception les plus efficaces pendant l'étude et pendant 6 mois après la fin de l'étude. Le partenaire masculin doit utiliser un préservatif.
- Les patients ou les tuteurs légaux doivent signer un consentement éclairé indiquant qu'ils sont conscients qu'il s'agit d'une étude de recherche et qu'ils ont été informés de ses avantages possibles et de ses effets secondaires toxiques. Les patients ou leurs tuteurs recevront une copie du formulaire de consentement.
Critère d'exclusion:
APPROVISIONNEMENT
- Infection active nécessitant des antibiotiques.
- Aucun antécédent d'autre cancer (à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome ou du cancer du sein in situ ou du cancer du col de l'utérus) à moins que la tumeur n'ait été traitée avec succès avec une intention curative au moins 2 ans avant l'entrée dans l'essai.
TRAITEMENT
- Recevez actuellement des agents expérimentaux ou avez reçu des vaccins contre les tumeurs au cours des 6 semaines précédentes. (Notez que le traitement avec des inhibiteurs de PD1/PDL1 est autorisé.)
- Antécédents de réactions d'hypersensibilité aux produits contenant des protéines murines.
- Enceinte ou allaitante.
- Tumeur dans un endroit où l'élargissement pourrait entraîner une obstruction des voies respiratoires.
- Infection active par le VIH ou le HTLV.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Escalade de dose : Cellules CD19 CAR T pour la LAL à cellules B
Chaque patient recevra une dose de CD19 CAR T Cells administrée en perfusion.
Chaque perfusion sera composée de lymphocytes T CD19.CAR/28 et de lymphocytes T CD19.CAR/28137.
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Trois niveaux de dose seront évalués. Groupe 1 : CD19.CAR/28137ζ à 1×10^6 cellules/m^2 et CD19.CAR/28ζ à 1×10^6 cellules/m^2 Groupe 2 : CD19.CAR/28137ζ à 5×10^6 cellules/m^2 et CD19.CAR/28ζ à 5×10^6 cellules/m^2 Groupe 3 : CD19.CAR/28137ζ à 2×10^7 cellules/m^2 et CD19.CAR/28ζ à 2×10^7 cellules/m^2 |
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Expérimental: Expansion de la dose : CD19 CAR T Cells pour la LAL à cellules B
Chaque patient recevra la dose maximale tolérée (MTD) de CD19 CAR T Cells administrée sous forme de perfusion.
Chaque perfusion sera composée de lymphocytes T CD19.CAR/28 et de lymphocytes T CD19.CAR/28137.
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L'objectif principal de la cohorte élargie est d'étudier plus avant les profils d'innocuité des cellules CAR-T dans chacun des contextes pathologiques, avec ou sans chimiothérapie lymphodéplétive administrée avant la perfusion de cellules CAR-T.
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Expérimental: Escalade de dose : Cellules CD19 CAR T pour le LNH/LLC à cellules B
Chaque patient recevra une dose de CD19 CAR T Cells administrée en perfusion.
Chaque perfusion sera composée de lymphocytes T CD19.CAR/28 et de lymphocytes T CD19.CAR/28137.
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Trois niveaux de dose seront évalués. Groupe 1 : CD19.CAR/28137ζ à 1×10^6 cellules/m^2 et CD19.CAR/28ζ à 1×10^6 cellules/m^2 Groupe 2 : CD19.CAR/28137ζ à 5×10^6 cellules/m^2 et CD19.CAR/28ζ à 5×10^6 cellules/m^2 Groupe 3 : CD19.CAR/28137ζ à 2×10^7 cellules/m^2 et CD19.CAR/28ζ à 2×10^7 cellules/m^2 |
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Expérimental: Extension de la dose : CD19 CAR T Cells pour le LNH/LLC à cellules B
Chaque patient recevra la dose maximale tolérée (MTD) de CD19 CAR T Cells administrée sous forme de perfusion.
Chaque perfusion sera composée de lymphocytes T CD19.CAR/28 et de lymphocytes T CD19.CAR/28137.
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L'objectif principal de la cohorte élargie est d'étudier plus avant les profils d'innocuité des cellules CAR-T dans chacun des contextes pathologiques, avec ou sans chimiothérapie lymphodéplétive administrée avant la perfusion de cellules CAR-T.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de patients présentant une toxicité limitant la dose (DLT)
Délai: 6 semaines
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La toxicité sera évaluée selon l'échelle CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du NCI, version 4. Le DLT sera défini comme l'un des éléments suivants qui N'EST PAS (1) préexistant, ou (2) dû à une infection (à lesquels les patients atteints de LLC et de LNH sont prédisposés), ou (3) en raison d'une malignité sous-jacente, et qui peuvent, après consultation avec la FDA lorsque cela est indiqué, être considérés comme possiblement, probablement ou définitivement liés aux produits cellulaires à l'étude : (1) Non -la DLT hématologique est toute toxicité non hématologique de grade 3 ou 4, y compris les réactions allergiques aux perfusions de lymphocytes T ; (2) La DLT hématologique est définie comme toute toxicité hématologique de grade 4.
Les patients présentant des signes de maladie de la moelle osseuse (métastases ou infiltration diffuse) ne sont pas évaluables pour la toxicité hématologique limitant la dose.
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6 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie des CD19.CAR-ATL
Délai: 15 ans
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La survie sera mesurée par un test Q-PCR en temps réel pour détecter les CD19.CAR-ATL dans le sang périphérique des sujets.
Des graphiques seront générés pour décrire les schémas de survie.
De plus, des techniques de modélisation longitudinale seront utilisées.
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15 ans
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Fréquence des deux produits de lymphocytes T distincts après la perfusion
Délai: 15 ans
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Pour comparer les changements de fréquence de deux produits de lymphocytes T différents chez le même patient, deux tests Q-PCR différents seront utilisés, qui distinguent chaque CAR par la présence ou l'absence du gène de l'endodomaine co-stimulateur CD137.
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15 ans
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Nombre de patients avec une réponse tumorale
Délai: 15 ans
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Les réponses tumorales seront évaluées par les critères de réponse révisés du groupe de travail international pour le lymphome malin ou les recommandations du groupe de travail CLL du National Cancer Institute, selon le cas.
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15 ans
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Pourcentage de lymphocytes T modifiés circulants après des doses supplémentaires
Délai: 15 ans
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Les changements dans le pourcentage de lymphocytes T modifiés circulants après des doses supplémentaires seront mesurés par chaque test Q-PCR en temps réel respectif pour détecter les CD19.CAR-ATL dans le sang périphérique des sujets.
Des graphiques seront générés pour décrire les schémas de survie.
De plus, des techniques de modélisation longitudinale seront utilisées.
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15 ans
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Fonction des CD19.CAR-ATL
Délai: jusqu'à 15 ans
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Pour étudier la fonction des CD19.CAR-ATL, les tests suivants seront effectués sur des PBMC isolés de sujets : (1) ELISPOT pour la libération d'interféron gamma en utilisant des cellules CD19 positives et des cellules cibles CD19 négatives ; (2) D'autres tests fonctionnels, tels que la réactivation in vitro des PBMC, chez les patients sur lesquels les réactifs appropriés sont disponibles ; et (3) immunophénotypage.
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jusqu'à 15 ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Carlos A Ramos, MD, Baylor College of Medicine
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Tumeurs
- Maladie chronique
- Attributs de la maladie
- Maladies du système immunitaire
- Tumeurs par type histologique
- Maladies hématologiques
- Maladies lymphatiques
- Troubles lymphoprolifératifs
- Troubles immunoprolifératifs
- Leucémie, cellule B
- Lymphome
- Leucémie, Lymphoïde
- Leucémie
- Conditions pathologiques, signes et symptômes
- Maladies hémiques et lymphatiques
- Récurrence
- Leucémie lymphocytaire chronique à cellules B
- Leucémie-lymphome lymphoblastique à cellules précurseurs
- Lymphome non hodgkinien
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents antirhumatismaux
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Agents antinéoplasiques, alkylants
- Agents d'alkylation
- Agonistes myéloablatifs
- Cyclophosphamide
- Fludarabine
Autres numéros d'identification d'étude
- H-31970 SAGAN
- SAGAN (Autre identifiant: Baylor College of Medicine)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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