重度の再生不良性貧血に対するエルトロンボパグの長期投与

重度の再生不良性貧血 (SAA) は、生命を脅かす血液疾患であり、免疫抑制剤レジメンまたは同種幹細胞移植でうまく治療できます。 しかし、患者の 20 ～ 40% は、適切なドナー、年齢、または併存疾患がないため、移植に不適格です。 免疫抑制はより広く利用することができますが、患者の約 1/3 はウマ ATG とシクロス​​ポリンの 1 コースに反応せず、重度の血球減少症が持続します。 免疫抑制に反応する患者の中には、持続的な血小板減少症、好中球減少症、および/または貧血を伴う部分的な反応がみられる場合があります。 応答患者の約 30% が再発するか、継続的なシクロスポリン投与に依存しています。 難治性の重度の血球減少症の患者は、感染症または出血で死亡するリスクがあり、定期的な血小板および/または赤血球輸血が必要ですが、これは高価で不便です.難治性のSAAの患者は、骨髄異形成および白血病。

トロンボポエチン (TPO) は、血小板産生を調節する主要なタンパク質として最初に同定され、巨核球の増殖と血小板の放出を刺激します。 TPO は後に、in vitro および動物モデルで、より原始的な骨髄幹細胞および前駆細胞の増殖を刺激することが示され、血小板だけでなく赤血球および白血球の産生にも影響を与える可能性があることが示唆されました。

第 2 世代の経口低分子 TPO アゴニストであるエルトロンボパグ (Promacta ) は、健康な被験者と、慢性免疫性血小板減少性紫斑病 (ITP) および C 型肝炎ウイルス (HCV) 感染を伴う血小板減少症患者の血小板を増加させることが示されています。 エルトロンボパグは臨床試験で忍容性が高く、組換え TPO とは異なり、自己抗体を誘発しません。 エルトロンボパグは、2008 年 11 月 20 日に、コルチコステロイド、免疫グロブリン、または脾臓摘出術に対する反応が不十分な慢性免疫性 (特発性) 血小板減少性紫斑病患者の血小板減少症の治療薬として FDA の迅速承認を受けました。 2012 年 11 月に、C 型肝炎関連血小板減少症に対する FDA の承認が得られました。

標準的な免疫抑制療法後に難治性血小板減少症を発症した重度の再生不良性貧血患者を対象に、パイロット用量設定研究を実施しました。 患者は 50 mg/日の用量で開始し、2 週間ごとに最大用量の 150 mg/日まで増量しました。 患者 25 人中 11 人 (44%) が、12 週間の用量漸増型エルトロンボパグ療法の後、少なくとも 1 つの血統で血液学的反応を達成し、毒性は最小限であったことを報告しました。 12週で評価された応答患者は、延長段階で薬物を継続するように招待されました. 中央値で 27 か月の薬物追跡調査で、最終的に 7 人が 3 系統のレスポンダーになりました。 9 例は血小板の輸血非依存性になり (血小板数の増加の中央値は 34,000/マイクロリットル)、6 例はヘモグロビンレベルが改善されました (増加の中央値は 3.8g/dL)。好中球数の増加 (増加の中央値 590 細胞/マイクロ L)。 連続骨髄生検は、線維症の増加なしに、応答者における三系統造血の正常化を示した。

以前の研究では、反応評価は 12 週で行われ、その時点で反応基準を満たしていない患者は薬を中止していました。 何人かの患者は 12 週間までに輸血の必要量または血球数に検出可能な変化が見られ始めましたが、その時点までに反応基準を満たしていなかったため、エルトロンボパグを中止しなければなりませんでした。 12週で反応基準をかろうじて満たした他の患者は、延長段階中にすべての血統で血球数の非常に顕著な改善を示し、エルトロンボパグを開始してから1年後まで最大反応に達しない場合もありました. エルトロンボパグを 12 週間以上継続すると、患者の大部分が奏効する可能性があるという仮説を立てています。

したがって、最終的な反応評価の前に 24 週間エルトロンボパグ治療を行い、1 日 150 mg (東アジア民族の場合は 1 日 75 mg) の固定用量で治験薬を開始するフォローアップ第 2 相試験を提案します。以前の研究ではその用量で毒性がなく、この用量に達する前の用量漸増中にどの患者にも反応の証拠はありません。 応答は、3 つの系統すべてで評価されます。 24週で血小板、赤血球、および/または好中球の反応がある被験者は、研究基準を満たすまで研究投薬（拡張アクセス）を続けることができます。

主な目的は、免疫抑制療法による治療に抵抗性の重篤な血球減少症が持続する SAA 患者の骨髄機能の改善におけるエルトロンボパグの 6 か月投与の有効性を評価することです。

副次的な目的には、再発またはクローン進化の評価、反応を予測する治療前の特性、生活の質に対する治療と治療反応の影響が含まれます。