Dosis extendida con eltrombopag para anemia aplásica severa

La anemia aplásica severa (SAA, por sus siglas en inglés) es una enfermedad de la sangre potencialmente mortal que se puede tratar con éxito con regímenes de medicamentos inmunosupresores o trasplante alogénico de células madre. Sin embargo, entre el 20 y el 40 % de los pacientes no son aptos para el trasplante debido a la falta de un donante adecuado, la edad o las comorbilidades. La inmunosupresión se puede utilizar de manera más amplia, pero alrededor de 1/3 de los pacientes no responden a un ciclo único de ATG de caballo y ciclosporina y tienen citopenias graves persistentes. Entre los pacientes que responden a la inmunosupresión, las respuestas pueden ser parciales, con trombocitopenia persistente, neutropenia y/o anemia. Alrededor del 30% de los pacientes que respondieron recaen o dependen de la administración continua de ciclosporina. Los pacientes con citopenias graves refractarias corren el riesgo de morir por infección o hemorragia, y requieren transfusiones regulares de plaquetas y/o glóbulos rojos, que son costosas e inconvenientes. Los pacientes con SAA refractario también corren el riesgo de progresión a otros trastornos hematológicos, que incluyen mielodisplasia y leucemia.

La trombopoyetina (TPO) se identificó por primera vez como la principal proteína que regula la producción de plaquetas y estimula la proliferación de megacariocitos y la liberación de plaquetas. Posteriormente se demostró que la TPO estimula la proliferación de células madre y progenitoras de la médula ósea más primitivas in vitro y en modelos animales, lo que sugiere que podría tener un impacto en la producción de glóbulos rojos y blancos, así como de plaquetas.

Se ha demostrado que el agonista de TPO de molécula pequeña oral de segunda generación, eltrombopag (Promacta), aumenta las plaquetas en sujetos sanos y en pacientes trombocitopénicos con púrpura trombocitopénica inmune crónica (PTI) e infección por el virus de la hepatitis C (VHC). Eltrombopag ha sido bien tolerado en ensayos clínicos y, a diferencia de la TPO recombinante, no induce autoanticuerpos. Eltrombopag recibió la aprobación acelerada de la FDA el 20 de noviembre de 2008 para el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes con púrpura trombocitopénica inmune (idiopática) crónica que han tenido una respuesta insuficiente a los corticosteroides, las inmunoglobulinas o la esplenectomía. En noviembre de 2012, se recibió la aprobación de la FDA para la trombocitopenia asociada a la hepatitis C.

Realizamos un estudio piloto de búsqueda de dosis en pacientes con anemia aplásica severa que tenían trombocitopenia refractaria después de la terapia inmunosupresora estándar. Los pacientes comenzaron con una dosis de 50 mg/día y aumentaron cada dos semanas hasta una dosis máxima de 150 mg/día. Informamos que 11 de 25 pacientes (44 %) lograron una respuesta hematológica en al menos un linaje después de 12 semanas de terapia con dosis crecientes de eltrombopag, con toxicidad mínima. Se invitó a los pacientes que respondieron evaluados a las 12 semanas a continuar con el fármaco en una fase de extensión. Con una mediana de seguimiento de 27 meses con el fármaco, 7 eventualmente se convirtieron en respondedores de tres linajes. Nueve se volvieron independientes de las transfusiones de plaquetas (aumento medio en el recuento de plaquetas de 34 000/micro l), seis mejoraron los niveles de hemoglobina (aumento medio de 3,8 g/dl), incluidos tres que anteriormente dependían de transfusiones de glóbulos rojos y lograron la independencia de transfusiones, y ocho exhibieron aumento de los recuentos de neutrófilos (aumento medio de 590 células/mico L). Las biopsias seriadas de médula ósea demostraron la normalización de la hematopoyesis de tres linajes en los respondedores, sin aumento de la fibrosis.

En el estudio anterior, la evaluación de la respuesta se produjo a las 12 semanas y los pacientes que no cumplieron con los criterios de respuesta en ese momento descontinuaron el fármaco. Varios pacientes comenzaron a tener cambios detectables en los requisitos de transfusión o recuentos sanguíneos a las 12 semanas, pero no cumplieron con los criterios de respuesta en ese momento y, por lo tanto, tuvieron que interrumpir el tratamiento con eltrombopag. Otros pacientes que apenas cumplieron con los criterios de respuesta a las 12 semanas mostraron mejoras adicionales muy marcadas en los recuentos sanguíneos en todos los linajes durante la fase de extensión, y en algunos casos no alcanzaron las respuestas máximas hasta un año después de iniciar eltrombopag. Nuestra hipótesis es que una fracción mayor de pacientes puede responder si se continúa con eltrombopag durante más de 12 semanas.

Por lo tanto, proponemos un estudio de fase 2 de seguimiento que administre tratamiento con eltrombopag durante 24 semanas antes de la evaluación de la respuesta definitiva e inicie la medicación del estudio a una dosis fija de 150 mg/día (75 mg/día para personas de etnia de Asia oriental), administrada falta de toxicidad a esa dosis en el estudio anterior, y no hay evidencia de respuesta en ningún paciente durante el aumento de la dosis antes de alcanzar esta dosis. Las respuestas se evaluarán en los tres linajes. Los sujetos con respuestas de plaquetas, glóbulos rojos y/o neutrófilos a las 24 semanas pueden continuar con la medicación del estudio (acceso extendido) hasta que cumplan con los criterios del estudio.

El objetivo principal es evaluar la eficacia de la administración de eltrombopag durante 6 meses en la mejora de la función de la médula ósea en pacientes con AAG con citopenias graves persistentes refractarias al tratamiento con tratamiento inmunosupresor.

Los objetivos secundarios incluyen la evaluación de la recaída o la evolución clonal, las características previas al tratamiento que predicen la respuesta y el impacto del tratamiento y la respuesta al tratamiento en la calidad de vida.