Dosagem estendida com eltrombopag para anemia aplástica grave

A anemia aplástica grave (SAA) é uma doença sanguínea com risco de vida que pode ser tratada com sucesso com esquemas de drogas imunossupressoras ou transplante alogênico de células-tronco. No entanto, 20-40% dos pacientes são inelegíveis para transplante devido à falta de um doador adequado, idade ou comorbidades. A imunossupressão pode ser utilizada de forma mais ampla, mas cerca de 1/3 dos pacientes não responde a um único curso de ATG de cavalo e ciclosporina e apresenta citopenias graves persistentes. Entre os pacientes que respondem à imunossupressão, as respostas podem ser parciais, com trombocitopenia persistente, neutropenia e/ou anemia. Cerca de 30% dos pacientes responsivos apresentam recaída ou são dependentes da administração contínua de ciclosporina. Pacientes com citopenias graves refratárias correm o risco de morrer por infecção ou sangramento e requerem transfusões regulares de plaquetas e/ou hemácias, que são caras e inconvenientes. mielodisplasia e leucemia.

A trombopoietina (TPO) foi identificada pela primeira vez como a principal proteína reguladora da produção de plaquetas, estimulando a proliferação de megacariócitos e a liberação de plaquetas. Mais tarde, foi demonstrado que a TPO estimula a proliferação de células-tronco e progenitoras mais primitivas da medula óssea in vitro e em modelos animais, sugerindo que poderia ter um impacto na produção de glóbulos vermelhos e brancos, bem como de plaquetas.

O eltrombopag (Promacta), agonista de TPO oral de 2ª geração, demonstrou aumentar as plaquetas em indivíduos saudáveis ​​e em pacientes trombocitopênicos com púrpura trombocitopênica imunológica crônica (PTI) e infecção pelo vírus da hepatite C (HCV). O eltrombopag foi bem tolerado em ensaios clínicos e, ao contrário da TPO recombinante, não induz autoanticorpos. Eltrombopag recebeu aprovação acelerada da FDA em 20 de novembro de 2008 para o tratamento de trombocitopenia em pacientes com púrpura trombocitopênica imune crônica (idiopática) que tiveram uma resposta insuficiente a corticosteróides, imunoglobulinas ou esplenectomia. Em novembro de 2012, a aprovação do FDA foi recebida para trombocitopenia associada à hepatite C.

Conduzimos um estudo piloto de determinação de dose em pacientes com anemia aplástica grave que apresentavam trombocitopenia refratária após terapia imunossupressora padrão. Os pacientes começaram com uma dose de 50 mg/dia e aumentaram a cada duas semanas até uma dose máxima de 150 mg/dia. Relatamos que 11 de 25 pacientes (44%) alcançaram resposta hematológica em pelo menos uma linhagem após 12 semanas de terapia com eltrombopag com aumento da dose, com toxicidade mínima. Os pacientes que responderam conforme avaliados em 12 semanas foram convidados a continuar com o medicamento em uma fase de extensão. Com um acompanhamento médio de 27 meses com o medicamento, 7 eventualmente se tornaram respondedores de três linhagens. Nove tornaram-se independentes de transfusão de plaquetas (aumento médio na contagem de plaquetas 34.000/microl), seis melhoraram os níveis de hemoglobina (aumento médio de 3,8g/dL), incluindo três anteriormente dependentes de transfusões de hemácias alcançando independência de transfusão e oito exibindo aumento da contagem de neutrófilos (aumento médio de 590 células/mico L). Biópsias seriadas de medula óssea demonstraram normalização da hematopoiese de três linhagens nos respondedores, sem aumento da fibrose.

No estudo anterior, a avaliação da resposta ocorreu em 12 semanas, e os pacientes que não preencheram os critérios de resposta naquele momento tiveram o medicamento descontinuado. Vários pacientes começaram a ter alterações detectáveis ​​nas necessidades de transfusão ou hemogramas em 12 semanas, mas não preencheram os critérios de resposta nesse ponto de tempo e, portanto, tiveram que descontinuar o eltrombopag. Outros pacientes que quase não atingiram os critérios de resposta em 12 semanas mostraram melhorias muito acentuadas nas contagens sanguíneas em todas as linhagens durante a fase de extensão, em alguns casos não atingindo respostas máximas até um ano após o início do eltrombopag. Nossa hipótese é que uma fração maior de pacientes pode responder se o eltrombopag for continuado por mais de 12 semanas.

Nós, portanto, propomos um estudo de Fase 2 de acompanhamento dando tratamento com eltrombopag por 24 semanas antes da avaliação de resposta definitiva e iniciando a medicação do estudo em uma dose fixa de 150 mg/dia (75 mg/dia para indivíduos de etnia do Leste Asiático), dada falta de toxicidade nessa dose no estudo anterior e nenhuma evidência de resposta em nenhum paciente durante o aumento da dose antes de atingir essa dose. As respostas serão avaliadas em todas as três linhagens. Indivíduos com respostas de plaquetas, glóbulos vermelhos e/ou neutrófilos em 24 semanas podem continuar a medicação do estudo (acesso estendido) até que atendam aos critérios fora do estudo.

O objetivo primário é avaliar a eficácia de 6 meses de administração de eltrombopag na melhora da função da medula óssea em pacientes com SAA com citopenias graves persistentes refratárias ao tratamento com tratamento imunossupressor.

Os objetivos secundários incluem avaliação de recaída ou evolução clonal, características pré-tratamento que preveem a resposta e o impacto do tratamento e da resposta ao tratamento na qualidade de vida.