Расширенная доза элтромбопага при тяжелой апластической анемии

Тяжелая апластическая анемия (САА) представляет собой опасное для жизни заболевание крови, которое можно успешно лечить с помощью иммуносупрессивных препаратов или аллогенной трансплантации стволовых клеток. Однако 20-40% пациентов не подходят для трансплантации из-за отсутствия подходящего донора, возраста или сопутствующих заболеваний. Иммуносупрессию можно использовать более широко, но около 1/3 пациентов не реагируют на однократный курс лошадиного АТГ и циклоспорина и имеют стойкие тяжелые цитопении. Среди пациентов, которые реагируют на иммуносупрессию, ответ может быть частичным, с персистирующей тромбоцитопенией, нейтропенией и/или анемией. Около 30% пациентов, ответивших на лечение, либо рецидивируют, либо зависят от продолжения приема циклоспорина. Пациенты с рефрактерной тяжелой цитопенией подвержены риску смерти от инфекции или кровотечения, и им требуются регулярные переливания тромбоцитов и/или эритроцитов, которые дороги и неудобны. миелодисплазия и лейкемия.

Тромбопоэтин (ТПО) был впервые идентифицирован как основной белок, регулирующий продукцию тромбоцитов, и он стимулирует пролиферацию мегакариоцитов и высвобождение тромбоцитов. Позже было показано, что ТПО стимулирует пролиферацию более примитивных стволовых клеток костного мозга и клеток-предшественников in vitro и на животных моделях, что позволяет предположить, что он может влиять на выработку красных и белых кровяных телец, а также тромбоцитов.

Было показано, что пероральный низкомолекулярный ТПО-агонист 2-го поколения элтромбопаг (Промакта) увеличивает количество тромбоцитов у здоровых добровольцев и у пациентов с тромбоцитопенией, страдающих хронической иммунной тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) и инфекцией, вызванной вирусом гепатита С (ВГС). Элтромбопаг хорошо переносится в клинических испытаниях и, в отличие от рекомбинантного ТПО, не индуцирует аутоантитела. Элтромбопаг получил ускоренное одобрение FDA 20 ноября 2008 г. для лечения тромбоцитопении у пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой, у которых был недостаточный ответ на кортикостероиды, иммуноглобулины или спленэктомию. В ноябре 2012 г. было получено одобрение FDA для тромбоцитопении, связанной с гепатитом С.

Мы провели пилотное исследование по подбору дозы у пациентов с тяжелой апластической анемией, у которых была рефрактерная тромбоцитопения после стандартной иммуносупрессивной терапии. Пациенты начинали с дозы 50 мг/день и повышали каждые две недели до максимальной дозы 150 мг/день. Мы сообщили, что у 11 из 25 пациентов (44%) был достигнут гематологический ответ, по крайней мере, в одной линии после 12 недель терапии элтромбопагом с увеличением дозы с минимальной токсичностью. Ответившим на лечение пациентам, оцененным через 12 недель, было предложено продолжить прием препарата в расширенной фазе. При медиане наблюдения за препаратом в течение 27 месяцев 7 в конечном итоге стали ответчиками по трем линиям. Девять стали независимыми от переливаний тромбоцитов (среднее увеличение количества тромбоцитов 34 000/мкл), у шести улучшился уровень гемоглобина (среднее увеличение 3,8 г/дл), в том числе у трех ранее зависевших от переливаний эритроцитов была достигнута независимость от переливаний, и у восьми наблюдалась трансфузионная независимость. увеличение количества нейтрофилов (среднее увеличение 590 клеток/мл). Серийные биопсии костного мозга продемонстрировали нормализацию трехлинейного кроветворения у респондеров без усиления фиброза.

В предыдущем исследовании оценка ответа проводилась через 12 недель, и у пациентов, не отвечающих критериям ответа на тот момент, прием препарата прекращали. У нескольких пациентов появились заметные изменения в потребности в переливании крови или количественных показателях крови к 12 неделям, но они не соответствовали критериям ответа к этому моменту времени, и поэтому им пришлось прекратить прием элтромбопага. У других пациентов, которые едва соответствовали критериям ответа через 12 недель, наблюдались очень заметные дальнейшие улучшения показателей крови во всех клонах во время фазы продления, в некоторых случаях максимальный ответ не достигался в течение одного года после начала лечения элтромбопагом. Мы предполагаем, что большая часть пациентов может дать ответ, если элтромбопаг будет продолжаться дольше 12 недель.

Поэтому мы предлагаем провести последующее исследование фазы 2, в рамках которого лечение элтромбопагом будет проводиться в течение 24 недель до окончательной оценки ответа, а также начинать лечение исследуемым препаратом в фиксированной дозе 150 мг/сутки (75 мг/сутки для лиц восточноазиатского происхождения) с учетом отсутствие токсичности при этой дозе в предыдущем исследовании и отсутствие признаков ответа у любого пациента во время повышения дозы до достижения этой дозы. Ответы будут оцениваться во всех трех линиях передачи. Субъекты с реакцией тромбоцитов, эритроцитов и/или нейтрофилов через 24 недели могут продолжать прием исследуемого препарата (расширенный доступ) до тех пор, пока они не будут соответствовать критериям исследования.

Основная цель состоит в том, чтобы оценить эффективность 6-месячного введения элтромбопага в улучшении функции костного мозга у пациентов с САА с персистирующей тяжелой цитопенией, рефрактерной к иммуносупрессивной терапии.

Вторичные цели включают оценку рецидива или клональной эволюции, характеристики до лечения, предсказывающие ответ, а также влияние лечения и ответа на лечение на качество жизни.