Utvidet dosering med Eltrombopag for alvorlig aplastisk anemi

Alvorlig aplastisk anemi (SAA) er en livstruende blodsykdom som med hell kan behandles med immunsuppressive medikamentregimer eller allogen stamcelletransplantasjon. Imidlertid er 20-40 % av pasientene ikke kvalifisert for transplantasjon på grunn av mangel på en passende donor, alder eller komorbiditeter. Immunsuppresjon kan brukes bredere, men omtrent 1/3 av pasientene responderer ikke på en enkelt kur med heste-ATG og ciklosporin og har vedvarende alvorlige cytopenier. Blant pasienter som reagerer på immunsuppresjon, kan responsen være delvis, med vedvarende trombocytopeni, nøytropeni og/eller anemi. Omtrent 30 % av pasientene som responderer enten får tilbakefall eller er avhengige av fortsatt ciklosporinadministrasjon. Pasienter med ildfaste alvorlige cytopenier står i fare for å dø av infeksjon eller blødning, og de krever regelmessige blodplate- og/eller røde blodlegemer, noe som er kostbart og ubeleilig. Pasienter med refraktær SAA er også i fare for progresjon til andre hematologiske lidelser, inkludert myelodysplasi og leukemi.

Trombopoietin (TPO) ble først identifisert som det viktigste proteinet som regulerer blodplateproduksjonen, og det stimulerer spredning av megakaryocytter og frigjøring av blodplater. TPO ble senere vist å stimulere spredning av mer primitive benmargsstam- og stamceller in vitro og i dyremodeller, noe som tyder på at det kan ha en innvirkning på produksjonen av røde og hvite blodceller så vel som blodplater.

2. generasjons orale småmolekylære TPO-agonist eltrombopag (Promacta) har vist seg å øke blodplater hos friske personer og hos trombocytopeniske pasienter med kronisk immun trombocytopenisk purpura (ITP) og hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon. Eltrombopag har blitt godt tolerert i kliniske studier, og i motsetning til rekombinant TPO induserer det ikke autoantistoffer. Eltrombopag mottok FDA akselerert godkjenning 20. november 2008 for behandling av trombocytopeni hos pasienter med kronisk immun (idiopatisk) trombocytopenisk purpura som har hatt en utilstrekkelig respons på kortikosteroider, immunglobuliner eller splenektomi. I november 2012 ble FDA-godkjenning mottatt for hepatitt C-assosiert trombocytopeni.

Vi utførte en pilotdosefunnstudie hos pasienter med alvorlig aplastisk anemi som hadde refraktær trombocytopeni etter standard immunsuppressiv behandling. Pasientene begynte med en dose på 50 mg/dag og eskalerte annenhver uke til en maksimal dose på 150 mg/dag. Vi rapporterte at 11 av 25 pasienter (44%) oppnådde hematologisk respons i minst én avstamning etter 12 uker med doseøkende eltrombopag-behandling, med minimal toksisitet. Pasienter som responderte, vurdert etter 12 uker, ble invitert til å fortsette på medikamentet i en forlengelsesfase. Med en median oppfølging på 27 måneder på stoffet, ble 7 til slutt respondere med tre avstamninger. Ni ble transfusjonsuavhengige for blodplater (median økning i antall blodplater 34 000/mikro l), seks hadde forbedrede hemoglobinnivåer (median økning på 3,8 g/dL), inkludert tre tidligere avhengige av røde blodlegemer som oppnådde transfusjonsuavhengighet, og åtte viste økt nøytrofiltall (median økning 590 celler/mico L). Serielle benmargsbiopsier viste normalisering av tri-lineage hematopoiesis hos respondere, uten økt fibrose.

I den forrige studien skjedde responsvurdering etter 12 uker, og pasienter som ikke oppfylte responskriteriene på det tidspunktet fikk seponert legemidlet. Flere pasienter begynte å ha påvisbare endringer i transfusjonsbehov eller blodtelling innen 12 uker, men oppfylte ikke responskriteriene på det tidspunktet og måtte derfor seponere eltrombopag. Andre pasienter som knapt oppfylte responskriteriene etter 12 uker, viste meget markerte ytterligere forbedringer i blodtall i alle avstamninger under forlengelsesfasen, og nådde i noen tilfeller ikke maksimal respons før ett år etter oppstart av eltrombopag. Vi antar at en større andel av pasientene kan reagere hvis eltrombopag fortsettes i mer enn 12 uker.

Vi foreslår derfor en oppfølgende fase 2-studie som gir eltrombopag-behandling i 24 uker før endelig responsvurdering, og starter studiemedisinering med en fast dose på 150 mg/dag (75 mg/dag for personer med østasiatisk etnisitet), gitt mangel på toksisitet ved den dosen i den tidligere studien, og ingen bevis for respons hos noen pasient under doseeskalering før denne dosen ble nådd. Svarene vil bli vurdert i alle tre linjene. Personer med blodplate-, røde blodlegemer og/eller nøytrofilrespons etter 24 uker kan fortsette studiemedisinering (utvidet tilgang) til de oppfyller kriteriene utenfor studien.

Hovedmålet er å vurdere effekten av 6 måneders eltrombopag-administrering for å forbedre benmargsfunksjonen hos SAA-pasienter med vedvarende alvorlige cytopenier som er motstandsdyktige mot behandling med immunsuppressiv behandling.

Sekundære mål inkluderer vurdering av tilbakefall eller klonal evolusjon, pre-behandlingsegenskaper som forutsier respons, og effekten av behandling og behandlingsrespons på livskvalitet.