Eltrombopagin pidennetty annostus vaikeaan aplastiseen anemiaan

Vaikea aplastinen anemia (SAA) on henkeä uhkaava verisairaus, jota voidaan hoitaa menestyksekkäästi immunosuppressiivisilla lääkehoidoilla tai allogeenisilla kantasolusiirroilla. Kuitenkin 20–40 % potilaista ei kelpaa siirtoon sopivan luovuttajan, iän tai muiden sairauksien vuoksi. Immunosuppressiota voidaan käyttää laajemmin, mutta noin 1/3 potilaista ei reagoi yhteen hevosen ATG- ja syklosporiinihoitoon ja heillä on jatkuvia vakavia sytopenioita. Potilailla, jotka reagoivat immunosuppressioon, vasteet voivat olla osittaisia, ja niihin voi liittyä jatkuvaa trombosytopeniaa, neutropeniaa ja/tai anemiaa. Noin 30 % reagoivista potilaista joko uusiutuu tai ovat riippuvaisia ​​jatkuvasta siklosporiinin annosta. Potilaat, joilla on vaikea-asteinen sytopenia, ovat vaarassa kuolla infektioon tai verenvuotoon, ja he tarvitsevat säännöllisiä verihiutaleiden ja/tai punasolujen siirtoja, jotka ovat kalliita ja hankalia. myelodysplasia ja leukemia.

Trombopoietiini (TPO) tunnistettiin ensin pääasialliseksi verihiutaleiden tuotantoa sääteleväksi proteiiniksi, ja se stimuloi megakaryosyyttien lisääntymistä ja verihiutaleiden vapautumista. Myöhemmin TPO:n osoitettiin stimuloivan primitiivisempien luuytimen kanta- ja progenitorisolujen lisääntymistä in vitro ja eläinmalleissa, mikä viittaa siihen, että sillä voisi olla vaikutusta puna- ja valkosolujen sekä verihiutaleiden tuotantoon.

Toisen sukupolven oraalinen pienimolekyylinen TPO-agonisti eltrombopagin (Promacta) on osoitettu lisäävän verihiutaleiden määrää terveillä koehenkilöillä ja trombosytopenisilla potilailla, joilla on krooninen immuuni trombosytopeeninen purppura (ITP) ja hepatiitti C -virus (HCV) -infektio. Eltrombopaagi on ollut hyvin siedetty kliinisissä tutkimuksissa, ja toisin kuin rekombinantti TPO, se ei indusoi autovasta-aineita. Eltrombopag sai FDA:n nopeutetun hyväksynnän 20. marraskuuta 2008 trombosytopenian hoitoon potilailla, joilla on krooninen immuuni (idiopaattinen) trombosytopeeninen purppura ja jotka eivät ole saaneet riittävää vastetta kortikosteroideille, immunoglobuliineille tai pernan poistoon. Marraskuussa 2012 FDA sai hyväksynnän hepatiitti C:hen liittyvälle trombosytopenialle.

Teimme pilottiannoksen löytämistutkimuksen potilailla, joilla oli vaikea aplastinen anemia ja joilla oli refraktaarinen trombosytopenia tavanomaisen immunosuppressiivisen hoidon jälkeen. Potilaat aloittivat annoksella 50 mg/vrk ja nostivat kahden viikon välein enimmäisannokseen 150 mg/vrk. Raportoimme, että 11 potilaasta 25:stä (44 %) saavutti hematologisen vasteen vähintään yhdessä linjassa 12 viikon annosta nostavan eltrombopagihoidon jälkeen minimaalisella toksisella. Vastaavia potilaita 12 viikon kohdalla arvioituna kehotettiin jatkamaan lääkkeen käyttöä jatkovaiheessa. Keskimääräisen 27 kuukauden lääkkeen seurannan jälkeen 7:stä tuli lopulta kolmilinjainen vaste. Yhdeksästä tuli verihiutaleista riippumatonta verensiirrosta (verihiutaleiden määrän mediaanilisäys 34 000/mikrol), kuudella oli parantunut hemoglobiinitaso (keskimääräinen nousu 3,8 g/dl), joista kolme oli aiemmin riippuvainen punasolujen siirroista ja saavutti verensiirrosta riippumattoman. lisääntynyt neutrofiilien määrä (mediaanikasvu 590 solua/mico L). Sarjaluuytimen biopsiat osoittivat kolmilinjaisen hematopoieesin normalisoitumisen vasteen saaneilla ilman lisääntynyttä fibroosia.

Edellisessä tutkimuksessa vastearviointi tapahtui 12 viikon kohdalla, ja potilaat, jotka eivät tuolloin täyttäneet vastekriteerejä, lääkkeen ottaminen lopetettiin. Useilla potilailla alkoi havaittavissa olevia muutoksia verensiirtotarpeessa tai verenkuvassa 12 viikon kuluttua, mutta ne eivät täyttäneet vastekriteerejä siihen mennessä, ja siksi heidän oli keskeytettävä eltrombopagin käyttö. Muilla potilailla, jotka tuskin täyttivät vastekriteerit 12 viikon kohdalla, veriarvot paranivat edelleen merkittävästi kaikissa sukulinjassa jatkovaiheen aikana, joissakin tapauksissa maksimivaste saavutettiin vasta vuoden kuluttua eltrombopagin käytön aloittamisesta. Oletamme, että suurempi osa potilaista voi reagoida, jos eltrombopagia jatketaan yli 12 viikkoa.

Siksi ehdotamme vaiheen 2 seurantatutkimusta, jossa eltrombopaagihoitoa annetaan 24 viikon ajan ennen lopullisen vasteen arviointia ja tutkimuslääkityksen aloittamista kiinteällä annoksella 150 mg/vrk (75 mg/vrk itäaasialaisille etnisille henkilöille). myrkyllisyyden puute kyseisellä annoksella aiemmassa tutkimuksessa eikä näyttöä vasteesta yhdelläkään potilaalla annoksen nostamisen aikana ennen tämän annoksen saavuttamista. Vastaukset arvioidaan kaikissa kolmessa sukulinjassa. Koehenkilöt, joilla on verihiutale-, punasolu- ja/tai neutrofiilivasteita 24 viikon kohdalla, voivat jatkaa tutkimuslääkitystä (pidennetty pääsy), kunnes he täyttävät tutkimuksen kriteerit.

Ensisijaisena tavoitteena on arvioida 6 kuukauden eltrombopagin annon tehoa luuytimen toiminnan parantamisessa SAA-potilailla, joilla on jatkuvia vakavia sytopenioita, jotka eivät kestä immunosuppressiivisella hoidolla.

Toissijaisia ​​tavoitteita ovat pahenemisen tai kloonaalisen evoluution arviointi, hoitoa edeltävät ominaisuudet, jotka ennustavat vastetta, sekä hoidon ja hoitovasteen vaikutus elämänlaatuun.