Przedłużone dawkowanie eltrombopagu w ciężkiej niedokrwistości aplastycznej

Ciężka niedokrwistość aplastyczna (SAA) jest zagrażającą życiu chorobą krwi, którą można skutecznie leczyć za pomocą leków immunosupresyjnych lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych. Jednak 20-40% pacjentów nie kwalifikuje się do przeszczepu z powodu braku odpowiedniego dawcy, wieku lub chorób współistniejących. Immunosupresję można stosować w szerszym zakresie, ale około 1/3 pacjentów nie reaguje na pojedynczy kurs końskiej ATG i cyklosporyny i ma uporczywe ciężkie cytopenie. Wśród pacjentów, którzy reagują na immunosupresję, odpowiedzi mogą być częściowe, z uporczywą trombocytopenią, neutropenią i/lub niedokrwistością. U około 30% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź, doszło do nawrotu lub jest uzależnionych od ciągłego podawania cyklosporyny. Pacjenci z oporną na leczenie ciężką cytopenią są narażeni na ryzyko zgonu z powodu infekcji lub krwawienia i wymagają regularnych transfuzji płytek krwi i/lub krwinek czerwonych, które są drogie i niewygodne. Pacjenci z opornym SAA są również narażeni na ryzyko progresji do innych zaburzeń hematologicznych, w tym mielodysplazja i białaczka.

Trombopoetyna (TPO) została po raz pierwszy zidentyfikowana jako główne białko regulujące produkcję płytek krwi, które stymuluje proliferację megakariocytów i uwalnianie płytek krwi. Później wykazano, że TPO stymuluje proliferację bardziej prymitywnych komórek macierzystych i progenitorowych szpiku kostnego in vitro i na modelach zwierzęcych, co sugeruje, że może mieć wpływ na produkcję czerwonych i białych krwinek, a także płytek krwi.

Wykazano, że doustny drobnocząsteczkowy agonista TPO drugiej generacji, eltrombopag (Promacta), zwiększa liczbę płytek krwi u zdrowych ochotników i pacjentów z trombocytopenią, przewlekłą immunologiczną plamicą małopłytkową (ITP) i zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Eltrombopag był dobrze tolerowany w badaniach klinicznych iw przeciwieństwie do rekombinowanego TPO nie indukuje autoprzeciwciał. W dniu 20 listopada 2008 r. eltrombopag został zatwierdzony przez FDA w trybie przyspieszonym do leczenia małopłytkowości u pacjentów z przewlekłą immunologiczną (idiopatyczną) plamicą małopłytkową, u których odpowiedź na kortykosteroidy, immunoglobuliny lub splenektomię była niewystarczająca. W listopadzie 2012 roku otrzymano zgodę FDA na małopłytkowość związaną z wirusowym zapaleniem wątroby typu C.

Przeprowadziliśmy pilotażowe badanie ustalania dawki u pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną, u których wystąpiła małopłytkowość oporna na leczenie po standardowej terapii immunosupresyjnej. Pacjenci zaczynali od dawki 50 mg/dobę i zwiększali ją co dwa tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę. Zgłosiliśmy, że 11 z 25 pacjentów (44%) uzyskało odpowiedź hematologiczną w co najmniej jednej linii po 12 tygodniach leczenia eltrombopagiem ze zwiększaniem dawki, przy minimalnej toksyczności. Pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź, ocenianych po 12 tygodniach, zaproszono do kontynuowania leczenia w fazie przedłużenia. Przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 27 miesięcy na lek, 7 ostatecznie uzyskało odpowiedź trójliniową. Dziewięć stało się niezależnych od transfuzji płytek krwi (mediana wzrostu liczby płytek krwi 34 000/mikrol), sześć poprawiło poziomy hemoglobiny (mediana wzrostu o 3,8 g/dl), w tym trzech wcześniej zależnych od transfuzji krwinek czerwonych, które osiągnęły niezależność od transfuzji, a osiem wykazało zwiększona liczba neutrofili (mediana wzrostu 590 komórek/mikrol). Seryjne biopsje szpiku kostnego wykazały normalizację trójliniowej hematopoezy u osób odpowiadających na leczenie, bez zwiększonego zwłóknienia.

W poprzednim badaniu ocena odpowiedzi nastąpiła po 12 tygodniach, a pacjenci niespełniający kryteriów odpowiedzi w tym czasie odstawili lek. U kilku pacjentów zaczęły pojawiać się wykrywalne zmiany w wymaganiach dotyczących transfuzji lub morfologii krwi w ciągu 12 tygodni, ale nie spełniali oni kryteriów odpowiedzi do tego punktu czasowego i dlatego musieli przerwać podawanie eltrombopagu. Inni pacjenci, którzy ledwo spełniali kryteria odpowiedzi po 12 tygodniach, wykazywali bardzo wyraźną dalszą poprawę morfologii krwi we wszystkich liniach podczas fazy przedłużenia, w niektórych przypadkach nie osiągając maksymalnej odpowiedzi przed upływem jednego roku od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem. Stawiamy hipotezę, że większa część pacjentów może zareagować, jeśli eltrombopag będzie kontynuowany przez dłużej niż 12 tygodni.

W związku z tym proponujemy kontynuację badania fazy 2, w którym poda się leczenie eltrombopagiem przez 24 tygodnie przed ostateczną oceną odpowiedzi i rozpocznie się leczenie badanym lekiem w ustalonej dawce 150 mg/dobę (75 mg/dobę dla osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego), podając brak toksyczności przy tej dawce w poprzednim badaniu i brak dowodów na odpowiedź u jakiegokolwiek pacjenta podczas zwiększania dawki przed osiągnięciem tej dawki. Odpowiedzi zostaną ocenione we wszystkich trzech liniach. Osoby z odpowiedzią na płytki krwi, krwinki czerwone i/lub neutrofile po 24 tygodniach mogą kontynuować przyjmowanie badanego leku (rozszerzony dostęp), dopóki nie spełnią kryteriów poza badaniem.

Głównym celem pracy jest ocena skuteczności 6-miesięcznego podawania eltrombopagu w poprawie funkcji szpiku kostnego u pacjentów z SAA z przetrwałą ciężką cytopenią oporną na leczenie immunosupresyjne.

Cele drugorzędne obejmują ocenę nawrotu lub ewolucji klonalnej, charakterystykę przed leczeniem przewidującą odpowiedź oraz wpływ leczenia i odpowiedzi na leczenie na jakość życia.