Verlengde dosering met Eltrombopag voor ernstige aplastische anemie

Ernstige aplastische anemie (SAA) is een levensbedreigende bloedziekte die met succes kan worden behandeld met immunosuppressieve medicatie of allogene stamceltransplantatie. 20-40% van de patiënten komt echter niet in aanmerking voor transplantatie vanwege het ontbreken van een geschikte donor, leeftijd of comorbiditeit. Immunosuppressie kan breder worden toegepast, maar ongeveer 1/3 van de patiënten reageert niet op een enkele kuur met paarden-ATG en ciclosporine en heeft aanhoudende ernstige cytopenieën. Bij patiënten die wel reageren op immunosuppressie, kunnen de reacties gedeeltelijk zijn, met aanhoudende trombocytopenie, neutropenie en/of anemie. Ongeveer 30% van de reagerende patiënten hervalt of is afhankelijk van voortgezette toediening van ciclosporine. Patiënten met refractaire ernstige cytopenieën lopen het risico te overlijden aan infectie of bloeding, en ze hebben regelmatig transfusies van bloedplaatjes en/of rode bloedcellen nodig, wat duur en onhandig is. Patiënten met refractaire SAA lopen ook het risico op progressie naar andere hematologische aandoeningen, waaronder myelodysplasie en leukemie.

Trombopoëtine (TPO) werd voor het eerst geïdentificeerd als het belangrijkste eiwit dat de productie van bloedplaatjes reguleert, en het stimuleert de proliferatie van megakaryocyten en het vrijkomen van bloedplaatjes. Later werd aangetoond dat TPO de proliferatie van meer primitieve beenmergstam- en progenitorcellen in vitro en in diermodellen stimuleert, wat suggereert dat het een impact zou kunnen hebben op de productie van rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes.

Van de 2e generatie orale TPO-agonist eltrombopag (Promacta) met kleine moleculen is aangetoond dat het het aantal bloedplaatjes verhoogt bij gezonde proefpersonen en bij trombocytopenische patiënten met chronische immuuntrombocytopenische purpura (ITP) en hepatitis C-virus (HCV)-infectie. Eltrombopag werd goed verdragen in klinische onderzoeken en in tegenstelling tot recombinant TPO induceert het geen auto-antilichamen. Eltrombopag kreeg op 20 november 2008 versnelde goedkeuring van de FDA voor de behandeling van trombocytopenie bij patiënten met chronische immuun (idiopathische) trombocytopenische purpura die onvoldoende reageerden op corticosteroïden, immunoglobulinen of splenectomie. In november 2012 werd FDA-goedkeuring ontvangen voor hepatitis C-geassocieerde trombocytopenie.

We hebben een pilotdose-finding-onderzoek uitgevoerd bij patiënten met ernstige aplastische anemie die refractaire trombocytopenie hadden na standaard immunosuppressieve therapie. Patiënten begonnen met een dosis van 50 mg/dag en escaleerden elke twee weken tot een maximale dosis van 150 mg/dag. We meldden dat 11 van de 25 patiënten (44%) een hematologische respons bereikten in ten minste één lijn na 12 weken dosisverhogende eltrombopag-therapie, met minimale toxiciteit. Reagerende patiënten zoals beoordeeld na 12 weken werden uitgenodigd om het geneesmiddel in een verlengingsfase voort te zetten. Met een mediane follow-up van 27 maanden op het medicijn, werden 7 uiteindelijk tri-lineage responders. Negen werden transfusie-onafhankelijk voor bloedplaatjes (mediane toename van het aantal bloedplaatjes 34.000/micro l), zes hadden een verbeterd hemoglobinegehalte (mediane toename van 3,8 g/dl), waaronder drie die voorheen afhankelijk waren van transfusies van rode bloedcellen om transfusie-onafhankelijkheid te bereiken, en acht vertoonden verhoogd aantal neutrofielen (mediane toename 590 cellen/mico L). Seriële beenmergbiopten toonden normalisatie aan van tri-lineaire hematopoëse bij responders, zonder verhoogde fibrose.

In de vorige studie vond de beoordeling van de respons plaats na 12 weken en bij patiënten die op dat moment niet voldeden aan de responscriteria, werd de behandeling met het geneesmiddel gestaakt. Verschillende patiënten begonnen na 12 weken waarneembare veranderingen in de behoefte aan transfusies of het aantal bloedcellen te vertonen, maar voldeden op dat tijdstip niet aan de responscriteria en moesten daarom stoppen met eltrombopag. Andere patiënten die na 12 weken nauwelijks aan de responscriteria voldeden, vertoonden zeer duidelijke verdere verbeteringen in het aantal bloedcellen in alle lijnen tijdens de extensiefase, waarbij in sommige gevallen de maximale respons pas een jaar na de start van eltrombopag werd bereikt. Onze hypothese is dat een groter deel van de patiënten kan reageren als eltrombopag langer dan 12 weken wordt voortgezet.

Daarom stellen we een Fase 2-vervolgstudie voor waarbij eltrombopag gedurende 24 weken wordt behandeld, voorafgaand aan de definitieve beoordeling van de respons, en wordt gestart met de studiemedicatie in een vaste dosis van 150 mg/dag (75 mg/dag voor personen van Oost-Aziatische etniciteit), gegeven gebrek aan toxiciteit bij die dosis in het eerdere onderzoek, en geen bewijs voor respons bij een patiënt tijdens dosisescalatie voorafgaand aan het bereiken van deze dosis. Reacties worden beoordeeld in alle drie de lijnen. Proefpersonen met respons op bloedplaatjes, rode bloedcellen en/of neutrofielen na 24 weken mogen de studiemedicatie voortzetten (verlengde toegang) totdat ze aan de studiecriteria voldoen.

Het primaire doel is het beoordelen van de werkzaamheid van 6 maanden toediening van eltrombopag bij het verbeteren van de beenmergfunctie bij SAA-patiënten met aanhoudende ernstige cytopenieën die ongevoelig zijn voor behandeling met immunosuppressieve behandeling.

Secundaire doelstellingen omvatten beoordeling van terugval of klonale evolutie, pre-behandelingskarakteristieken die de respons voorspellen, en de impact van behandeling en behandelingsrespons op de kwaliteit van leven.