중증 재생 불량성 빈혈에 대한 Eltrombopag의 연장 투여
불응성 중증 재생불량성 빈혈에서 엘트롬보팍의 연장 투여
배경:
- Eltrombopag는 심각한 재생불량성 빈혈을 치료하기 위해 시험 중인 약물입니다. 이러한 환자의 혈구 수를 개선하는 데 도움이 될 수 있습니다. 그러나 연구원들은 이러한 유형의 빈혈에 대해 약물을 얼마나 오래 복용할 수 있고 복용해야 하는지 알지 못합니다.
목표:
- 엘트롬보팍으로 6개월간 치료하면 환자의 혈구 수가 개선될 수 있는지 알아보기 위해.
적임:
- 중증 재생불량성 빈혈에 대해 엘트롬보팍을 복용하고 있는 2세 이상의 개인.
설계:
- 참가자는 6개월 동안 하루에 한 번 입으로 엘트롬보팍을 복용합니다.
- 혈액 샘플은 처음 6개월 동안 2주마다 수집됩니다. 골수 샘플은 3개월과 6개월에 수집됩니다. 이 샘플은 연구 약물이 골수에 미치는 영향을 조사합니다.
- 참가자는 효과가 있고 부작용이 심각하지 않은 한 연구 약물을 계속 복용합니다.
연구 개요
상세 설명
중증 재생 불량성 빈혈(SAA)은 생명을 위협하는 혈액 질환으로 면역억제 약물 요법이나 동종 줄기 세포 이식으로 성공적으로 치료할 수 있습니다. 그러나 20~40%의 환자는 적절한 공여자, 연령 또는 동반 질환이 없어 이식에 적합하지 않습니다. 면역 억제가 더 광범위하게 사용될 수 있지만 환자의 약 1/3은 말 ATG 및 사이클로스포린의 단일 코스에 반응하지 않고 지속적인 중증 혈구 감소증이 있습니다. 면역억제에 반응하는 환자의 반응은 부분적일 수 있으며 지속적인 혈소판감소증, 호중구감소증 및/또는 빈혈이 나타날 수 있습니다. 응답 환자의 약 30%는 재발하거나 지속적인 사이클로스포린 투여에 의존합니다. 불응성 중증 혈구감소증 환자는 감염이나 출혈로 사망할 위험이 있으며 정기적인 혈소판 및/또는 적혈구 수혈이 필요하며 비용이 많이 들고 불편합니다. 골수이형성증 및 백혈병.
트롬보포이에틴(TPO)은 혈소판 생성을 조절하는 주요 단백질로 처음 확인되었으며 거핵구의 증식과 혈소판 방출을 자극합니다. TPO는 나중에 시험관 내 및 동물 모델에서 더 원시적인 골수 줄기 및 전구 세포의 증식을 자극하는 것으로 나타났으며 이는 혈소판뿐만 아니라 적혈구 및 백혈구 생산에도 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다.
2세대 경구 소분자 TPO 작용제 엘트롬보팍(Promacta)은 건강한 피험자와 만성 면역성 혈소판 감소성 자반증(ITP) 및 C형 간염 바이러스(HCV) 감염이 있는 혈소판 감소 환자에서 혈소판을 증가시키는 것으로 나타났습니다. Eltrombopag는 임상시험에서 내약성이 우수하며 재조합 TPO와 달리 자가항체를 유도하지 않습니다. 엘트롬보팍은 2008년 11월 20일 코르티코스테로이드, 면역글로불린 또는 비장절제술에 대한 반응이 불충분한 만성 면역(특발성) 혈소판감소성 자반증 환자의 혈소판감소증 치료에 대해 FDA 가속 승인을 받았습니다. 2012년 11월 FDA는 C형 간염 관련 혈소판 감소증에 대한 승인을 받았습니다.
우리는 표준 면역억제 요법 후 난치성 혈소판감소증이 있는 중증 재생불량성 빈혈 환자를 대상으로 예비 용량 찾기 연구를 수행했습니다. 환자들은 50mg/일 용량으로 시작하여 2주마다 최대 용량 150mg/일까지 증량했습니다. 우리는 25명의 환자 중 11명(44%)이 최소 독성으로 12주간의 용량 증량 엘트롬보팍 요법 후 적어도 한 계통에서 혈액학적 반응을 달성했다고 보고했습니다. 12주에 평가된 응답 환자는 연장 단계에서 약물을 계속 사용하도록 초대되었습니다. 약물에 대한 중간값 27개월의 후속 조치로 7명이 결국 3계통 응답자가 되었습니다. 9명은 혈소판에 대한 수혈 비의존 상태가 되었고(혈소판 수 중앙값 증가 34,000/마이크로리터), 6명은 헤모글로빈 수치가 개선되었습니다(중간값 증가 3.8g/dL). 증가된 호중구 수(중앙값 증가 590 cells/mico L). 일련의 골수 생검은 증가된 섬유증 없이 반응자에서 삼중 계통 조혈의 정상화를 입증했습니다.
이전 연구에서 반응 평가는 12주에 이루어졌으며 당시 반응 기준을 충족하지 못한 환자는 약물을 중단했습니다. 몇몇 환자는 12주까지 수혈 요구량이나 혈구 수에서 감지할 수 있는 변화를 보이기 시작했지만 그 시점까지 반응 기준을 충족하지 못하여 엘트롬보팍을 중단해야 했습니다. 12주차에 반응 기준을 거의 충족하지 못한 다른 환자들은 연장 단계 동안 모든 계통에서 혈구수에서 매우 현저한 추가 개선을 보였고, 어떤 경우에는 엘트롬보팍을 시작한 후 1년이 될 때까지 최대 반응에 도달하지 못했습니다. 우리는 엘트롬보팍이 12주 이상 지속되면 더 많은 환자가 반응할 수 있다고 가정합니다.
따라서 우리는 최종 반응 평가 전 24주 동안 엘트롬보팍 치료를 제공하고 연구 약물을 150mg/일(동아시아 민족 개인의 경우 75mg/일)의 고정 용량으로 시작하는 후속 2상 연구를 제안합니다. 이전 연구에서 해당 용량에서 독성이 부족하고 이 용량에 도달하기 전에 용량을 증량하는 동안 환자의 반응에 대한 증거가 없습니다. 응답은 세 계보 모두에서 평가됩니다. 24주에 혈소판, 적혈구 및/또는 호중구 반응이 있는 피험자는 연구 기준을 충족할 때까지 연구 약물(확장 액세스)을 계속할 수 있습니다.
1차 목적은 면역억제 치료에 반응하지 않는 지속적인 중증 혈구감소증이 있는 SAA 환자의 골수 기능 개선에 있어 엘트롬보팍 투여 6개월의 효능을 평가하는 것입니다.
2차 목표에는 재발 또는 클론 진화 평가, 반응을 예측하는 치료 전 특성, 삶의 질에 대한 치료 및 치료 반응의 영향이 포함됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Maryland
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Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
- 포함 기준:
- 불응성 중증 재생불량성 빈혈의 이전 진단 및 항흉선세포 글로불린, 알렘투주맙 또는 사이클로포스파미드를 포함하는 요법으로 면역 억제의 적어도 하나의 치료 과정 이후.
- 다음 세 가지 임상적으로 중요한 혈구감소증 중 하나 이상: 혈소판 수가 30,000/마이크로 L 이하 또는 혈소판 수혈 의존성(연구 시작 전 8주 동안 4회 이상의 혈소판 수혈이 필요함); 500/마이크로 L 미만의 호중구 수; 9.0g/dL 미만의 헤모글로빈 또는 적혈구 수혈 의존성(연구 시작 전 8주 동안 최소 4단위의 PRBC 필요)
- 만 2세 이상
- 무게 > 12kg
제외 기준:
- 적절한 치료에 적절하게 반응하지 않는 감염
- 연구 시작 12주 이내에 수행된 세포유전학에 대한 클론 장애의 증거.
- 크레아티닌 > 2.5mg/dL
- 직접 빌리루빈 > 2.0 mg/dL
- SGOT 또는 SGPT 정상 상한의 5배 초과
- eltrombopag 또는 그 성분에 대한 과민증<TAB>
- 수유 중이거나 임신 중이거나 경구 피임약 복용을 꺼리거나 가임 가능성이 있는 경우 임신을 자제하는 여성 피험자
- 연구의 연구 특성을 이해하거나 정보에 입각한 동의를 제공할 수 없음
- 환자가 프로토콜 요법을 견딜 수 없거나 7-10일 이내에 사망할 가능성이 있는 심각한 상태의 빈사 상태 또는 동시 간, 신장, 심장, 신경, 폐, 감염 또는 대사 질환
- 연구 시작 6개월 이내에 ATG, 시클로포스파마이드 또는 알렘투자맙으로 치료.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 엘트롬보팍
엘트롬보팍을 1일 150mg씩 6개월간 투여
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엘트롬보팍 150mg/일(동아시아계는 75mg/일)을 6개월간 경구투여
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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임상적으로 유의미한 혈액학적 개선으로 정의된 약물 반응을 보이는 참여자 수
기간: 24주
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다음 중 하나 이상에 의한 단일 계통 또는 다중 계통 회복으로 정의됩니다. 프로토콜); (2) 적혈구계 반응(치료 전 헤모글로빈이 9g/dL 미만인 경우, 헤모글로빈이 1.5g/dL 증가하거나, 수혈 환자의 경우, 적혈구 수혈 단위의 절대값이 감소하는 것으로 정의됨) 이전 8주 동안의 치료 전 수혈 횟수와 비교하여 연속 8주 동안 최소 4회 수혈); 및 (3) 호중구 반응(ANC의 적어도 100% 증가로서 <0.5 × 103/μL의 전처리 절대 호중구 수[ANC], 또는 ANC가 >0.5 × 103/μL 증가할 때, 및 다음을 사용하여 측정된 독성 프로파일 부작용에 대한 공통 용어 기준).
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24주
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Zhao Z, Sun Q, Sokoll LJ, Streiff M, Cheng Z, Grasmeder S, Townsley DM, Young NS, Dunbar CE, Winkler T. Eltrombopag mobilizes iron in patients with aplastic anemia. Blood. 2018 May 24;131(21):2399-2402. doi: 10.1182/blood-2018-01-826784. Epub 2018 Apr 9. No abstract available. Erratum In: Blood. 2018 Jul 26;132(4):459.
- Winkler T, Fan X, Cooper J, Desmond R, Young DJ, Townsley DM, Scheinberg P, Grasmeder S, Larochelle A, Desierto M, Valdez J, Lotter J, Wu C, Shalhoub RN, Calvo KR, Young NS, Dunbar CE. Treatment optimization and genomic outcomes in refractory severe aplastic anemia treated with eltrombopag. Blood. 2019 Jun 13;133(24):2575-2585. doi: 10.1182/blood.2019000478. Epub 2019 Apr 16.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
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