Utökad dosering med Eltrombopag för svår aplastisk anemi

Svår aplastisk anemi (SAA) är en livshotande blodsjukdom som framgångsrikt kan behandlas med immunsuppressiva läkemedelsregimer eller allogen stamcellstransplantation. Emellertid är 20-40 % av patienterna inte kvalificerade för transplantation på grund av brist på lämplig donator, ålder eller samsjuklighet. Immunsuppression kan användas mer brett, men cirka 1/3 av patienterna svarar inte på en enda kur av häst-ATG och ciklosporin och har ihållande svåra cytopenier. Bland patienter som svarar på immunsuppression kan svaren vara partiella, med ihållande trombocytopeni, neutropeni och/eller anemi. Cirka 30 % av patienterna som svarar får antingen återfall eller är beroende av fortsatt ciklosporinadministration. Patienter med svåra refraktära cytopenier riskerar att dö av infektion eller blödning, och de kräver regelbundna blodplätts- och/eller röda blodkroppstransfusioner, vilket är dyra och obekväma. Patienter med refraktär SAA löper också risk att utvecklas till andra hematologiska störningar, inklusive myelodysplasi och leukemi.

Trombopoietin (TPO) identifierades först som det huvudsakliga proteinet som reglerar trombocytproduktionen och det stimulerar proliferationen av megakaryocyter och frisättningen av blodplättar. TPO visades senare stimulera proliferation av mer primitiva benmärgsstam- och progenitorceller in vitro och i djurmodeller, vilket tyder på att det skulle kunna påverka produktionen av röda och vita blodkroppar samt blodplättar.

Den 2:a generationens orala småmolekylära TPO-agonist eltrombopag (Promacta) har visat sig öka blodplättarna hos friska försökspersoner och hos trombocytopena patienter med kronisk immuntrombocytopenisk purpura (ITP) och hepatit C-virus (HCV)-infektion. Eltrombopag har tolererats väl i kliniska prövningar och till skillnad från rekombinant TPO inducerar det inte autoantikroppar. Eltrombopag fick FDA accelererat godkännande den 20 november 2008 för behandling av trombocytopeni hos patienter med kronisk immun (idiopatisk) trombocytopen purpura som har haft ett otillräckligt svar på kortikosteroider, immunglobuliner eller splenektomi. I november 2012 erhölls FDA-godkännande för hepatit C-associerad trombocytopeni.

Vi genomförde en pilotstudie för att finna dos på patienter med svår aplastisk anemi som hade refraktär trombocytopeni efter standard immunsuppressiv behandling. Patienterna började med en dos på 50 mg/dag och eskalerade varannan vecka till en maximal dos på 150 mg/dag. Vi rapporterade att 11 av 25 patienter (44%) uppnådde hematologiskt svar i minst en linje efter 12 veckors dos-eskalerande eltrombopag-behandling, med minimal toxicitet. Patienter som svarade efter 12 veckor bjöds in att fortsätta på läkemedel i en förlängningsfas. Med en medianuppföljning på 27 månader på drogen, blev 7 så småningom trelinjessvarare. Nio blev transfusionsoberoende för blodplättar (medianökning av trombocytantalet 34 000/mikrol), sex hade förbättrade hemoglobinnivåer (medianökning på 3,8 g/dL), inklusive tre som tidigare var beroende av transfusioner av röda blodkroppar för att uppnå transfusionsoberoende, och åtta uppvisade ökat antal neutrofiler (medianökning 590 celler/mico L). Seriella benmärgsbiopsier visade normalisering av tri-lineage hematopoiesis hos responders, utan ökad fibros.

I den tidigare studien skedde svarsbedömning efter 12 veckor, och patienter som inte uppfyllde svarskriterierna vid den tidpunkten fick läkemedlet avbrutet. Flera patienter började få påvisbara förändringar i transfusionsbehov eller blodvärden efter 12 veckor, men uppfyllde inte svarskriterierna vid den tidpunkten och var därför tvungna att avbryta behandlingen med eltrombopag. Andra patienter som knappt uppfyllde svarskriterierna vid 12 veckor visade mycket markanta ytterligare förbättringar i blodvärden i alla linjer under förlängningsfasen, i vissa fall nådde de inte maximala svar förrän ett år efter påbörjad eltrombopag. Vi antar att en större del av patienterna kan svara om eltrombopag fortsätter längre än 12 veckor.

Vi föreslår därför en uppföljande fas 2-studie som ger behandling med eltrombopag i 24 veckor före definitiv svarsbedömning, och påbörjar studiemedicinering med en fast dos på 150 mg/dag (75 mg/dag för individer av östasiatisk etnicitet), givet avsaknad av toxicitet vid den dosen i den tidigare studien, och inga bevis för svar hos någon patient under dosökning innan denna dos uppnås. Svar kommer att bedömas i alla tre linjerna. Försökspersoner med blodplätts-, röda blodkropps- och/eller neutrofilsvar efter 24 veckor kan fortsätta studiemedicinering (förlängd tillgång) tills de uppfyller kriterierna utanför studien.

Det primära målet är att bedöma effekten av 6 månaders administrering av eltrombopag för att förbättra benmärgsfunktionen hos SAA-patienter med ihållande svåra cytopenier som är refraktära mot behandling med immunsuppressiv behandling.

Sekundära mål inkluderar bedömning av återfall eller klonal evolution, egenskaper före behandling som förutsäger respons och effekten av behandling och behandlingssvar på livskvalitet.