Erweiterte Dosierung mit Eltrombopag bei schwerer aplastischer Anämie

Die schwere aplastische Anämie (SAA) ist eine lebensbedrohliche Blutkrankheit, die erfolgreich mit immunsuppressiven Medikamenten oder einer allogenen Stammzelltransplantation behandelt werden kann. Allerdings kommen 20–40 % der Patienten aufgrund des Fehlens eines geeigneten Spenders, des Alters oder von Komorbiditäten nicht für eine Transplantation in Frage. Die Immunsuppression kann breiter eingesetzt werden, aber etwa 1/3 der Patienten sprechen nicht auf eine einzelne Behandlung mit Pferde-ATG und Cyclosporin an und haben anhaltende schwere Zytopenien. Bei Patienten, die auf eine Immunsuppression ansprechen, kann das Ansprechen partiell sein, mit anhaltender Thrombozytopenie, Neutropenie und/oder Anämie. Etwa 30 % der Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, erleiden entweder einen Rückfall oder sind auf die fortgesetzte Gabe von Ciclosporin angewiesen. Bei Patienten mit refraktärer schwerer Zytopenie besteht das Risiko, an Infektionen oder Blutungen zu sterben, und sie benötigen regelmäßige Transfusionen von Blutplättchen und/oder roten Blutkörperchen, die teuer und unbequem sind Myelodysplasie und Leukämie.

Thrombopoietin (TPO) wurde zuerst als das Hauptprotein identifiziert, das die Blutplättchenproduktion reguliert, und es stimuliert die Proliferation von Megakaryozyten und die Freisetzung von Blutplättchen. Später wurde gezeigt, dass TPO die Proliferation primitiverer Knochenmarkstamm- und Vorläuferzellen in vitro und in Tiermodellen stimuliert, was darauf hindeutet, dass es einen Einfluss auf die Produktion von roten und weißen Blutkörperchen sowie Blutplättchen haben könnte.

Der orale kleinmolekulare TPO-Agonist der 2. Generation, Eltrombopag (Promacta), erhöht nachweislich die Blutplättchenzahl bei gesunden Probanden und bei thrombozytopenischen Patienten mit chronischer immunthrombozytopenischer Purpura (ITP) und Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion. Eltrombopag wurde in klinischen Studien gut vertragen und im Gegensatz zu rekombinantem TPO induziert es keine Autoantikörper. Eltrombopag erhielt am 20. November 2008 die beschleunigte FDA-Zulassung für die Behandlung von Thrombozytopenie bei Patienten mit chronischer (idiopathischer) immunthrombozytopenischer Purpura, die unzureichend auf Kortikosteroide, Immunglobuline oder Splenektomie angesprochen haben. Im November 2012 wurde die FDA-Zulassung für Hepatitis-C-assoziierte Thrombozytopenie erhalten.

Wir führten eine Pilotstudie zur Dosisfindung bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie durch, die nach einer immunsuppressiven Standardtherapie eine refraktäre Thrombozytopenie aufwiesen. Die Patienten begannen mit einer Dosis von 50 mg/Tag und eskalierten alle zwei Wochen bis zu einer Höchstdosis von 150 mg/Tag. Wir berichteten, dass 11 von 25 Patienten (44 %) nach 12-wöchiger dosiseskalierender Eltrombopag-Therapie bei minimaler Toxizität ein hämatologisches Ansprechen in mindestens einer Linie erreichten. Ansprechende Patienten, die nach 12 Wochen beurteilt wurden, wurden eingeladen, das Medikament in einer Verlängerungsphase fortzusetzen. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 27 Monaten auf das Medikament wurden 7 schließlich zu Tri-Lineage-Respondern. Neun wurden für Thrombozyten transfusionsunabhängig (mediane Zunahme der Thrombozytenzahl 34.000/Mikroliter), sechs hatten verbesserte Hämoglobinwerte (mediane Zunahme von 3,8 g/dl), darunter drei, die zuvor auf Erythrozytentransfusionen angewiesen waren, um transfusionsunabhängig zu werden, und acht zeigten eine Transfusionsunabhängigkeit erhöhte Neutrophilenzahlen (mediane Zunahme 590 Zellen/Mikroliter). Serielle Knochenmarkbiopsien zeigten eine Normalisierung der Tri-Linien-Hämatopoese bei Respondern ohne erhöhte Fibrose.

In der vorherigen Studie erfolgte die Beurteilung des Ansprechens nach 12 Wochen, und bei Patienten, die zu diesem Zeitpunkt die Ansprechkriterien nicht erfüllten, wurde das Medikament abgesetzt. Bei mehreren Patienten traten nach 12 Wochen nachweisbare Veränderungen des Transfusionsbedarfs oder des Blutbildes auf, die Ansprechkriterien waren zu diesem Zeitpunkt jedoch nicht erfüllt und sie mussten Eltrombopag deshalb absetzen. Andere Patienten, die die Ansprechkriterien nach 12 Wochen kaum erfüllten, zeigten während der Verlängerungsphase sehr deutliche weitere Verbesserungen des Blutbildes in allen Linien, wobei in einigen Fällen das maximale Ansprechen erst ein Jahr nach Beginn der Behandlung mit Eltrombopag erreicht wurde. Wir gehen davon aus, dass ein größerer Teil der Patienten ansprechen könnte, wenn Eltrombopag länger als 12 Wochen fortgesetzt wird.

Wir schlagen daher eine Follow-up-Studie der Phase 2 vor, in der Eltrombopag 24 Wochen lang vor der endgültigen Beurteilung des Ansprechens behandelt wird und zu Beginn der Studienmedikation mit einer festen Dosis von 150 mg / Tag (75 mg / Tag für Personen ostasiatischer Abstammung) verabreicht wird Fehlen von Toxizität bei dieser Dosis in der vorherigen Studie und kein Hinweis auf eine Reaktion bei irgendeinem Patienten während der Dosiseskalation vor Erreichen dieser Dosis. Die Antworten werden in allen drei Linien bewertet. Patienten mit Thrombozyten-, Erythrozyten- und/oder Neutrophilenreaktionen nach 24 Wochen können die Studienmedikation (erweiterter Zugang) fortsetzen, bis sie die Kriterien außerhalb der Studie erfüllen.

Das primäre Ziel ist die Beurteilung der Wirksamkeit einer 6-monatigen Verabreichung von Eltrombopag zur Verbesserung der Knochenmarkfunktion bei SAA-Patienten mit anhaltender schwerer Zytopenie, die auf eine Behandlung mit immunsuppressiver Behandlung nicht anspricht.

Zu den sekundären Zielen gehören die Bewertung des Rückfalls oder der klonalen Entwicklung, Merkmale vor der Behandlung, die das Ansprechen vorhersagen, und die Auswirkungen der Behandlung und des Behandlungsansprechens auf die Lebensqualität.