艾曲波帕延长剂量治疗严重再生障碍性贫血

严重再生障碍性贫血 (SAA) 是一种危及生命的血液病，可以通过免疫抑制药物治疗或异基因干细胞移植成功治疗。 然而，由于缺乏合适的供体、年龄或合并症，20-40% 的患者不适合移植。 免疫抑制可以更广泛地使用，但大约 1/3 的患者对单一疗程的马 ATG 和环孢菌素没有反应，并且有持续的严重血细胞减少。 在对免疫抑制有反应的患者中，反应可能是部分的，伴有持续性血小板减少症、中性粒细胞减少症和/或贫血。 大约 30% 的有反应的患者复发或依赖于持续的环孢菌素给药。 难治性严重血细胞减少症患者有死于感染或出血的风险，他们需要定期输注血小板和/或红细胞，这既昂贵又不方便，难治性 SAA 患者也有进展为其他血液病的风险，包括骨髓增生异常和白血病。

血小板生成素 (TPO) 最初被确定为调节血小板生成的主要蛋白质，它刺激巨核细胞的增殖和血小板的释放。 TPO 后来被证明可以在体外和动物模型中刺激更原始的骨髓干细胞和祖细胞的增殖，这表明它可能对红细胞和白细胞以及血小板的产生产生影响。

第二代口服小分子 TPO 激动剂艾曲波帕 (Promacta) 已被证明可以增加健康受试者和患有慢性免疫性血小板减少性紫癜 (ITP) 和丙型肝炎病毒 (HCV) 感染的血小板减少患者的血小板。 Eltrombopag 在临床试验中具有良好的耐受性，并且与重组 TPO 不同，它不会诱导自身抗体。 Eltrombopag 于 2008 年 11 月 20 日获得 FDA 加速批准，用于治疗对皮质类固醇、免疫球蛋白或脾切除术反应不足的慢性免疫性（特发性）血小板减少性紫癜患者的血小板减少症。 2012 年 11 月，FDA 批准用于丙型肝炎相关的血小板减少症。

我们对接受标准免疫抑制治疗后出现难治性血小板减少症的重度再生障碍性贫血患者进行了剂量探索研究。 患者以 50 毫克/天的剂量开始，每两周增加一次剂量，最大剂量为 150 毫克/天。 我们报告说，在 12 周剂量递增的艾曲波帕治疗后，25 名患者中有 11 名 (44%) 在至少一个谱系中实现了血液学反应，且毒性很小。 邀请在 12 周时评估有反应的患者在延长阶段继续服药。 中位药物随访 27 个月后，7 人最终成为三系反应者。 9 例血小板变得不依赖输血（血小板计数中位数增加 34,000/微升），6 例血红蛋白水平有所改善（中位数增加 3.8g/dL），其中 3 例以前依赖红细胞输血实现输血独立，8 例表现出中性粒细胞计数增加（平均增加 590 个细胞/mico L）。 系列骨髓活检表明，反应者的三系造血功能正常化，而纤维化没有增加。

在之前的研究中，反应评估发生在第 12 周，当时不符合反应标准的患者停药。 到 12 周时，一些患者的输血需求或血细胞计数开始出现可检测到的变化，但到那个时间点仍未达到反应标准，因此不得不停用艾曲波帕。 其他在 12 周时勉强达到反应标准的患者在延长阶段显示所有谱系的血细胞计数有非常显着的进一步改善，在某些情况下直到开始艾曲波帕一年后才达到最大反应。 我们假设，如果艾曲波帕持续超过 12 周，大部分患者可能会有反应。

因此，我们建议进行一项后续 2 期研究，在确定的反应评估之前给予艾曲波帕治疗 24 周，并以 150 毫克/天的固定剂量（东亚人为 75 毫克/天）开始研究药物治疗，给予在之前的研究中该剂量没有毒性，并且在达到该剂量之前的剂量递增期间没有任何患者出现反应的证据。 将在所有三个谱系中评估反应。 在 24 周时具有血小板、红细胞和/或嗜中性粒细胞反应的受试者可以继续研究药物治疗（扩展访问），直到他们满足研究标准。

主要目的是评估 6 个月的艾曲波帕给药对改善免疫抑制治疗无效的持续性严重血细胞减少的 SAA 患者骨髓功能的疗效。

次要目标包括评估复发或克隆进化、预测反应的治疗前特征，以及治疗和治疗反应对生活质量的影响。