Prodloužené dávkování Eltrombopagu pro těžkou aplastickou anémii

Těžká aplastická anémie (SAA) je život ohrožující onemocnění krve, které lze úspěšně léčit imunosupresivními léky nebo alogenní transplantací kmenových buněk. 20–40 % pacientů však není způsobilých k transplantaci kvůli nedostatku vhodného dárce, věku nebo komorbiditám. Imunosuprese může být využita šířeji, ale asi 1/3 pacientů nereaguje na jediný cyklus koňského ATG a cyklosporinu a má přetrvávající těžké cytopenie. U pacientů, kteří reagují na imunosupresi, mohou být odpovědi částečné, s přetrvávající trombocytopenií, neutropenií a/nebo anémií. Asi 30 % reagujících pacientů buď recidivuje, nebo je závislých na pokračujícím podávání cyklosporinu. Pacienti s refrakterními těžkými cytopeniemi jsou vystaveni riziku úmrtí na infekci nebo krvácení a vyžadují pravidelné transfuze krevních destiček a/nebo červených krvinek, které jsou drahé a nepohodlné. Pacienti s refrakterní SAA jsou také ohroženi progresí do jiných hematologických poruch, včetně myelodysplazie a leukémie.

Trombopoetin (TPO) byl poprvé identifikován jako hlavní protein regulující produkci krevních destiček a stimuluje proliferaci megakaryocytů a uvolňování krevních destiček. Později se ukázalo, že TPO stimuluje proliferaci primitivnějších kmenových a progenitorových buněk kostní dřeně in vitro a na zvířecích modelech, což naznačuje, že by mohl mít vliv na produkci červených a bílých krvinek a krevních destiček.

Bylo prokázáno, že perorální agonista eltrombopagu s malou molekulou TPO 2. generace (Promacta) zvyšuje počet krevních destiček u zdravých subjektů au pacientů s trombocytopenií s chronickou imunitní trombocytopenickou purpurou (ITP) a infekcí virem hepatitidy C (HCV). Eltrombopag byl v klinických studiích dobře snášen a na rozdíl od rekombinantního TPO neindukuje autoprotilátky. Eltrombopag získal 20. listopadu 2008 urychlené schválení FDA pro léčbu trombocytopenie u pacientů s chronickou imunitní (idiopatická) trombocytopenická purpura, kteří měli nedostatečnou odpověď na kortikosteroidy, imunoglobuliny nebo splenektomii. V listopadu 2012 bylo schváleno FDA pro trombocytopenii spojenou s hepatitidou C.

Provedli jsme pilotní studii zjišťování dávek u pacientů s těžkou aplastickou anémií, kteří měli po standardní imunosupresivní terapii refrakterní trombocytopenii. Pacienti začali s dávkou 50 mg/den a eskalovali každé dva týdny na maximální dávku 150 mg/den. Uvedli jsme, že 11 z 25 pacientů (44 %) dosáhlo hematologické odpovědi v alespoň jedné linii po 12 týdnech léčby eltrombopagem se zvyšující se dávkou, s minimální toxicitou. Reagující pacienti podle hodnocení po 12 týdnech byli vyzváni, aby pokračovali v léčbě v prodloužené fázi. S mediánem sledování 27 měsíců na léku se 7 nakonec stalo respondéry ve třech liniích. Devět se stalo nezávislými na transfuzi krevních destiček (střední nárůst počtu krevních destiček 34 000/mikrol), šest mělo zlepšené hladiny hemoglobinu (střední nárůst 3,8 g/dl), včetně tří dříve závislých na transfuzích červených krvinek, čímž bylo dosaženo nezávislosti na transfuzích, a osm vykazovalo zvýšený počet neutrofilů (medián zvýšení 590 buněk/mico L). Sériové biopsie kostní dřeně prokázaly normalizaci trojliniové hematopoézy u respondérů bez zvýšené fibrózy.

V předchozí studii došlo k hodnocení odpovědi po 12 týdnech a pacientům, kteří v té době nesplňovali kritéria odpovědi, byl lék vysazen. Několik pacientů začalo mít detekovatelné změny v požadavcích na transfuzi nebo v krevním obraze do 12 týdnů, ale v tomto časovém bodě nesplňovali kritéria odpovědi, a proto museli eltrombopag vysadit. Jiní pacienti, kteří ve 12. týdnu stěží splnili kritéria odpovědi, vykázali velmi výrazné další zlepšení krevního obrazu ve všech liniích během prodloužené fáze, v některých případech dosáhli maximální odpovědi až jeden rok po zahájení léčby eltrombopagem. Předpokládáme, že větší část pacientů může reagovat, pokud se eltrombopag pokračuje déle než 12 týdnů.

Navrhujeme proto následnou studii fáze 2 poskytující léčbu eltrombopagem po dobu 24 týdnů před definitivním hodnocením odpovědi a zahájení studijní medikace ve fixní dávce 150 mg/den (75 mg/den u jedinců východoasijského etnika). nedostatek toxicity při této dávce v předchozí studii a žádný důkaz odezvy u žádného pacienta během eskalace dávky před dosažením této dávky. Odpovědi budou hodnoceny ve všech třech liniích. Subjekty s odpověďmi krevních destiček, červených krvinek a/nebo neutrofilů po 24 týdnech mohou pokračovat v medikaci ve studii (rozšířený přístup), dokud nesplní kritéria studie.

Primárním cílem je posoudit účinnost 6měsíčního podávání eltrombopagu na zlepšení funkce kostní dřeně u pacientů se SAA s přetrvávající těžkou cytopenie refrakterní na léčbu imunosupresivní léčbou.

Sekundární cíle zahrnují posouzení relapsu nebo klonální evoluce, charakteristiky před léčbou předpovídající odpověď a dopad léčby a odpovědi na léčbu na kvalitu života.