Dosaggio prolungato con Eltrombopag per grave anemia aplastica

L'anemia aplastica grave (SAA) è una malattia del sangue pericolosa per la vita che può essere trattata con successo con regimi farmacologici immunosoppressivi o trapianto di cellule staminali allogeniche. Tuttavia, il 20-40% dei pazienti non è idoneo al trapianto a causa della mancanza di un donatore appropriato, dell'età o di comorbilità. L'immunosoppressione può essere utilizzata in modo più ampio, ma circa 1/3 dei pazienti non risponde a un singolo ciclo di ATG cavallo e ciclosporina e presenta citopenie gravi persistenti. Tra i pazienti che rispondono all'immunosoppressione, le risposte possono essere parziali, con persistente trombocitopenia, neutropenia e/o anemia. Circa il 30% dei pazienti che hanno risposto recidiva o dipende dalla somministrazione continua di ciclosporina. I pazienti con citopenie gravi refrattarie sono a rischio di morte per infezione o sanguinamento e richiedono trasfusioni regolari di piastrine e/o globuli rossi, che sono costose e scomode. I pazienti con SAA refrattaria sono anche a rischio di progressione verso altre malattie ematologiche, tra cui mielodisplasia e leucemia.

La trombopoietina (TPO) è stata inizialmente identificata come la principale proteina che regola la produzione di piastrine e stimola la proliferazione dei megacariociti e il rilascio di piastrine. Successivamente è stato dimostrato che il TPO stimola la proliferazione di cellule staminali e progenitrici del midollo osseo più primitive in vitro e in modelli animali, suggerendo che potrebbe avere un impatto sulla produzione di globuli rossi e bianchi e piastrine.

La piccola molecola orale di 2a generazione eltrombopag (Promacta) ha dimostrato di aumentare le piastrine in soggetti sani e in pazienti trombocitopenici con porpora trombocitopenica immunitaria cronica (ITP) e infezione da virus dell'epatite C (HCV). Eltrombopag è stato ben tollerato negli studi clinici e, a differenza del TPO ricombinante, non induce autoanticorpi. Eltrombopag ha ricevuto l'approvazione accelerata della FDA il 20 novembre 2008 per il trattamento della trombocitopenia in pazienti con porpora trombocitopenica immunitaria cronica (idiopatica) che hanno avuto una risposta insufficiente a corticosteroidi, immunoglobuline o splenectomia. Nel novembre 2012 è stata ricevuta l'approvazione della FDA per la trombocitopenia associata all'epatite C.

Abbiamo condotto uno studio pilota di determinazione della dose in pazienti con grave anemia aplastica che presentavano trombocitopenia refrattaria dopo terapia immunosoppressiva standard. I pazienti hanno iniziato con una dose di 50 mg/die e sono aumentati ogni due settimane fino a una dose massima di 150 mg/die. Abbiamo riferito che 11 pazienti su 25 (44%) hanno raggiunto una risposta ematologica in almeno un lignaggio dopo 12 settimane di terapia con eltrombopag a dosi crescenti, con tossicità minima. I pazienti che hanno risposto alla valutazione a 12 settimane sono stati invitati a continuare con il farmaco in una fase di estensione. Con un follow-up mediano di 27 mesi con il farmaco, 7 alla fine sono diventati responder di tre linee. Nove sono diventate indipendenti dalla trasfusione per le piastrine (aumento medio della conta piastrinica 34.000/microl), sei hanno migliorato i livelli di emoglobina (aumento medio di 3,8 g/dL), di cui tre precedentemente dipendenti dalle trasfusioni di globuli rossi hanno raggiunto l'indipendenza dalla trasfusione e otto hanno mostrato aumento della conta dei neutrofili (aumento mediano di 590 cellule/microL). Le biopsie seriali del midollo osseo hanno dimostrato la normalizzazione dell'emopoiesi a tre linee nei responder, senza aumento della fibrosi.

Nello studio precedente, la valutazione della risposta si è verificata a 12 settimane e i pazienti che non soddisfacevano i criteri di risposta in quel momento hanno sospeso il farmaco. Diversi pazienti hanno iniziato ad avere cambiamenti rilevabili nella richiesta di trasfusioni o nella conta ematica entro 12 settimane, ma non hanno soddisfatto i criteri di risposta entro quel momento e quindi hanno dovuto interrompere eltrombopag. Altri pazienti che hanno soddisfatto a malapena i criteri di risposta a 12 settimane hanno mostrato ulteriori miglioramenti molto marcati della conta ematica in tutti i lignaggi durante la fase di estensione, in alcuni casi non raggiungendo le risposte massime fino a un anno dopo l'inizio dell'eltrombopag. Ipotizziamo che una frazione maggiore di pazienti possa rispondere se eltrombopag viene continuato per più di 12 settimane.

Proponiamo pertanto uno studio di fase 2 di follow-up che fornisca il trattamento con eltrombopag per 24 settimane prima della valutazione definitiva della risposta e inizi il trattamento in studio a una dose fissa di 150 mg/giorno (75 mg/giorno per gli individui di etnia dell'Asia orientale), dato mancanza di tossicità a quella dose nello studio precedente e nessuna evidenza di risposta in nessun paziente durante l'aumento della dose prima di raggiungere questa dose. Le risposte saranno valutate in tutti e tre i lignaggi. I soggetti con risposte piastriniche, eritrocitarie e/o neutrofili a 24 settimane possono continuare il trattamento in studio (accesso esteso) fino a quando non soddisfano i criteri fuori dallo studio.

L'obiettivo primario è valutare l'efficacia di 6 mesi di somministrazione di eltrombopag nel migliorare la funzione del midollo osseo nei pazienti con SAA con citopenie gravi persistenti refrattarie al trattamento con trattamento immunosoppressivo.

Gli obiettivi secondari includono la valutazione della recidiva o dell'evoluzione clonale, le caratteristiche pre-trattamento che prevedono la risposta e l'impatto del trattamento e della risposta al trattamento sulla qualità della vita.