Posologie prolongée avec Eltrombopag pour l'anémie aplasique sévère

L'anémie aplasique sévère (AAS) est une maladie du sang potentiellement mortelle qui peut être traitée avec succès avec des schémas thérapeutiques immunosuppresseurs ou une allogreffe de cellules souches. Cependant, 20 à 40 % des patients ne sont pas éligibles à une greffe en raison de l'absence d'un donneur approprié, de leur âge ou de comorbidités. L'immunosuppression peut être plus largement utilisée, mais environ 1/3 des patients ne répondent pas à un seul traitement d'ATG de cheval et de cyclosporine et ont des cytopénies sévères persistantes. Parmi les patients qui répondent à l'immunosuppression, les réponses peuvent être partielles, avec une thrombocytopénie persistante, une neutropénie et/ou une anémie. Environ 30 % des patients répondeurs rechutent ou dépendent de la poursuite de l'administration de cyclosporine. Les patients atteints de cytopénies sévères réfractaires risquent de mourir d'une infection ou d'une hémorragie, et ils nécessitent des transfusions régulières de plaquettes et/ou de globules rouges, qui sont coûteuses et peu pratiques. myélodysplasie et leucémie.

La thrombopoïétine (TPO) a été identifiée pour la première fois comme la principale protéine régulant la production de plaquettes, et elle stimule la prolifération des mégacaryocytes et la libération des plaquettes. Il a ensuite été démontré que la TPO stimulait la prolifération de cellules souches et progénitrices de moelle osseuse plus primitives in vitro et dans des modèles animaux, ce qui suggère qu'elle pourrait avoir un impact sur la production de globules rouges et blancs ainsi que de plaquettes.

Il a été démontré que l'eltrombopag (Promacta), agoniste de la TPO à petite molécule orale de 2e génération, augmente le nombre de plaquettes chez les sujets sains et chez les patients thrombocytopéniques atteints de purpura thrombocytopénique immunitaire chronique (PTI) et d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC). Eltrombopag a été bien toléré dans les essais cliniques et, contrairement à la TPO recombinante, il n'induit pas d'auto-anticorps. Eltrombopag a reçu l'approbation accélérée de la FDA le 20 novembre 2008 pour le traitement de la thrombocytopénie chez les patients atteints de purpura thrombocytopénique immunitaire chronique (idiopathique) qui ont eu une réponse insuffisante aux corticostéroïdes, aux immunoglobulines ou à la splénectomie. En novembre 2012, l'approbation de la FDA a été reçue pour la thrombocytopénie associée à l'hépatite C.

Nous avons mené une étude pilote de recherche de dose chez des patients atteints d'anémie aplasique sévère qui avaient une thrombocytopénie réfractaire après un traitement immunosuppresseur standard. Les patients ont commencé à une dose de 50 mg/jour et ont augmenté toutes les deux semaines jusqu'à une dose maximale de 150 mg/jour. Nous avons rapporté que 11 des 25 patients (44 %) ont obtenu une réponse hématologique dans au moins une lignée après 12 semaines de traitement par eltrombopag à dose croissante, avec une toxicité minimale. Les patients répondeurs évalués à 12 semaines ont été invités à continuer le traitement dans une phase d'extension. Avec un suivi médian de 27 mois sous traitement, 7 sont finalement devenus des répondeurs de trois lignées. Neuf sont devenus indépendants de la transfusion pour les plaquettes (augmentation médiane du nombre de plaquettes de 34 000/micro l), six ont amélioré leur taux d'hémoglobine (augmentation médiane de 3,8 g/dL), dont trois auparavant dépendants des transfusions de globules rouges atteignant l'indépendance transfusionnelle, et huit présentant augmentation du nombre de neutrophiles (augmentation médiane de 590 cellules/mico L). Des biopsies de moelle osseuse en série ont démontré une normalisation de l'hématopoïèse tri-lignée chez les répondeurs, sans augmentation de la fibrose.

Dans l'étude précédente, l'évaluation de la réponse a eu lieu à 12 semaines, et les patients ne remplissant pas les critères de réponse à ce moment-là ont vu le médicament arrêté. Plusieurs patients ont commencé à présenter des changements détectables dans les besoins de transfusion ou la numération globulaire à 12 semaines, mais n'ont pas rempli les critères de réponse à ce moment-là et ont donc dû interrompre l'eltrombopag. D'autres patients qui répondaient à peine aux critères de réponse à 12 semaines ont montré des améliorations supplémentaires très marquées de la numération globulaire dans toutes les lignées pendant la phase d'extension, dans certains cas n'atteignant des réponses maximales qu'un an après le début de l'eltrombopag. Nous émettons l'hypothèse qu'une plus grande fraction de patients peut répondre si eltrombopag est poursuivi pendant plus de 12 semaines.

Nous proposons donc une étude de suivi de phase 2 administrant un traitement par eltrombopag pendant 24 semaines avant l'évaluation définitive de la réponse, et initiant le médicament à l'étude à une dose fixe de 150 mg/jour (75 mg/jour pour les personnes d'origine asiatique orientale), administrée absence de toxicité à cette dose dans l'étude précédente, et aucune preuve de réponse chez un patient pendant l'escalade de dose avant d'atteindre cette dose. Les réponses seront évaluées dans les trois lignées. Les sujets présentant des réponses plaquettaires, érythrocytaires et/ou neutrophiles à 24 semaines peuvent continuer à étudier le médicament (accès étendu) jusqu'à ce qu'ils répondent aux critères de l'étude.

L'objectif principal est d'évaluer l'efficacité de 6 mois d'administration d'eltrombopag dans l'amélioration de la fonction médullaire chez les patients atteints d'AAS présentant des cytopénies sévères persistantes réfractaires au traitement par traitement immunosuppresseur.

Les objectifs secondaires comprennent l'évaluation de la rechute ou de l'évolution clonale, les caractéristiques pré-traitement prédisant la réponse, et l'impact du traitement et de la réponse au traitement sur la qualité de vie.