Udvidet dosering med Eltrombopag til svær aplastisk anæmi

Svær aplastisk anæmi (SAA) er en livstruende blodsygdom, som med succes kan behandles med immunsuppressive lægemiddelregimer eller allogen stamcelletransplantation. Imidlertid er 20-40 % af patienterne ikke egnede til transplantation på grund af mangel på en passende donor, alder eller følgesygdomme. Immunsuppression kan anvendes mere bredt, men omkring 1/3 af patienterne reagerer ikke på et enkelt forløb med heste-ATG og cyclosporin og har vedvarende alvorlige cytopenier. Blandt patienter, som reagerer på immunsuppression, kan reaktioner være delvise med vedvarende trombocytopeni, neutropeni og/eller anæmi. Omkring 30 % af de responderende patienter får enten tilbagefald eller er afhængige af fortsat ciclosporinadministration. Patienter med refraktære svære cytopenier er i risiko for at dø af infektion eller blødning, og de kræver regelmæssige blodplade- og/eller røde blodlegemetransfusioner, hvilket er dyrt og ubelejligt. Patienter med refraktær SAA er også i risiko for progression til andre hæmatologiske lidelser, bl.a. myelodysplasi og leukæmi.

Trombopoietin (TPO) blev først identificeret som det vigtigste protein, der regulerer blodpladeproduktionen, og det stimulerer proliferationen af ​​megakaryocytter og frigivelsen af ​​blodplader. TPO blev senere vist at stimulere proliferation af mere primitive knoglemarvsstam- og progenitorceller in vitro og i dyremodeller, hvilket tyder på, at det kunne have en indvirkning på produktionen af ​​røde og hvide blodlegemer samt blodplader.

2. generations orale, lille molekyle TPO-agonist eltrombopag (Promacta) har vist sig at øge blodpladerne hos raske forsøgspersoner og hos trombocytopeniske patienter med kronisk immun trombocytopenisk purpura (ITP) og hepatitis C virus (HCV)-infektion. Eltrombopag er blevet veltolereret i kliniske forsøg, og i modsætning til rekombinant TPO inducerer det ikke autoantistoffer. Eltrombopag modtog FDA accelereret godkendelse den 20. november 2008 til behandling af trombocytopeni hos patienter med kronisk immun (idiopatisk) trombocytopenisk purpura, som har haft en utilstrækkelig respons på kortikosteroider, immunglobuliner eller splenektomi. I november 2012 blev der modtaget FDA-godkendelse for hepatitis C-associeret trombocytopeni.

Vi udførte en pilotdosisfindende undersøgelse hos patienter med svær aplastisk anæmi, som havde refraktær trombocytopeni efter standard immunsuppressiv behandling. Patienterne begyndte med en dosis på 50 mg/dag og eskalerede hver anden uge til en maksimal dosis på 150 mg/dag. Vi rapporterede, at 11 ud af 25 patienter (44%) opnåede hæmatologisk respons i mindst én linje efter 12 ugers dosis-eskalerende eltrombopag-behandling med minimal toksicitet. Responderende patienter, vurderet efter 12 uger, blev inviteret til at fortsætte med lægemidlet i en forlængelsesfase. Med en median opfølgning på 27 måneder på lægemidlet blev 7 til sidst reagerende i tre-lineage. Ni blev transfusionsuafhængige for blodplader (median stigning i trombocyttal 34.000/mikro l), seks havde forbedrede hæmoglobinniveauer (median stigning på 3,8 g/dL), herunder tre tidligere afhængige af transfusioner af røde blodlegemer, der opnåede transfusionsuafhængighed, og otte udviste øget neutrofiltal (median stigning 590 celler/mico L). Serielle knoglemarvsbiopsier viste normalisering af tri-lineage hæmatopoiesis hos respondere uden øget fibrose.

I den tidligere undersøgelse fandt responsvurdering sted efter 12 uger, og patienter, der ikke opfyldte responskriterierne på det tidspunkt, fik seponeret lægemidlet. Flere patienter begyndte at have påviselige ændringer i transfusionsbehov eller blodtal efter 12 uger, men opfyldte ikke responskriterierne på det tidspunkt og måtte derfor seponere med eltrombopag. Andre patienter, der knap opfyldte responskriterierne efter 12 uger, viste meget markante yderligere forbedringer i blodtal i alle slægter i forlængelsesfasen, og nåede i nogle tilfælde ikke maksimalt svar før et år efter påbegyndelse af eltrombopag. Vi antager, at en større del af patienterne kan reagere, hvis eltrombopag fortsættes i mere end 12 uger.

Vi foreslår derfor et opfølgende fase 2-studie, der giver eltrombopag-behandling i 24 uger før den endelige responsvurdering og påbegynder undersøgelsesmedicin med en fast dosis på 150 mg/dag (75 mg/dag for personer af østasiatisk etnicitet), givet mangel på toksicitet ved den dosis i den tidligere undersøgelse, og ingen evidens for respons hos nogen patient under dosiseskalering før opnåelse af denne dosis. Svarene vil blive vurderet i alle tre linier. Forsøgspersoner med blodplade-, erytrocyt- og/eller neutrofilrespons efter 24 uger kan fortsætte undersøgelsesmedicinen (udvidet adgang), indtil de opfylder kriterierne uden for undersøgelsen.

Det primære formål er at vurdere effektiviteten af ​​6 måneders eltrombopag-administration til at forbedre knoglemarvsfunktionen hos SAA-patienter med vedvarende svære cytopenier, der er refraktære over for behandling med immunsuppressiv behandling.

Sekundære mål inkluderer vurdering af tilbagefald eller klonal udvikling, præ-behandlingsegenskaber, der forudsiger respons, og virkningen af ​​behandling og behandlingsrespons på livskvaliteten.