Meghosszabbított adagolás Eltrombopaggal súlyos aplasztikus anémia esetén

A súlyos aplasztikus anémia (SAA) egy életveszélyes vérbetegség, amely immunszuppresszív gyógyszeres kezelésekkel vagy allogén őssejt-transzplantációval sikeresen kezelhető. A betegek 20-40%-a azonban nem alkalmas a transzplantációra megfelelő donor hiánya, életkora vagy társbetegségei miatt. Az immunszuppresszió szélesebb körben is alkalmazható, de a betegek körülbelül 1/3-a nem reagál egyetlen ló ATG- és ciklosporin-kúrára, és tartósan súlyos citopéniái vannak. Azoknál a betegeknél, akik reagálnak az immunszuppresszióra, a válaszok részlegesek lehetnek, tartós thrombocytopeniával, neutropeniával és/vagy anémiával. A reagáló betegek körülbelül 30%-a vagy visszaesik, vagy a ciklosporin folyamatos adagolásától függ. A refrakter, súlyos citopéniában szenvedő betegeknél fennáll a fertőzés vagy vérzés miatti elhalálozás veszélye, és rendszeres vérlemezke- és/vagy vörösvérsejt-transzfúzióra van szükségük, ami költséges és kényelmetlen. A refrakter SAA-ban szenvedő betegeknél fennáll a kockázata annak, hogy más hematológiai rendellenességekké, így pl. myelodysplasia és leukémia.

Először a trombopoietint (TPO) azonosították, mint a vérlemezke-termelést szabályozó fő fehérjét, amely serkenti a megakariociták proliferációját és a vérlemezkék felszabadulását. Később kimutatták, hogy a TPO stimulálja a primitívebb csontvelői ős- és progenitor sejtek proliferációját in vitro és állatmodellekben, ami arra utal, hogy hatással lehet a vörös- és fehérvérsejtek, valamint a vérlemezkék termelésére.

A 2. generációs orális kis molekulájú TPO-agonista eltrombopag (Promacta) egészséges alanyokban és krónikus immunthrombocytopeniás purpurában (ITP) és hepatitis C vírus (HCV) fertőzésben szenvedő thrombocytopeniás betegeknél növeli a vérlemezkék számát. Az eltrombopagot a klinikai vizsgálatok jól tolerálták, és a rekombináns TPO-val ellentétben nem indukál autoantitesteket. Az Eltrombopag 2008. november 20-án megkapta az FDA gyorsított jóváhagyását a thrombocytopenia kezelésére olyan krónikus immunrendszerű (idiopátiás) thrombocytopeniás purpurában szenvedő betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően kortikoszteroidokra, immunglobulinokra vagy lépeltávolításra. 2012 novemberében megkapta az FDA jóváhagyását a hepatitis C-vel összefüggő thrombocytopenia miatt.

Kísérleti dóziskereső vizsgálatot végeztünk súlyos aplasztikus anémiában szenvedő betegeken, akiknél a standard immunszuppresszív kezelést követően refrakter thrombocytopenia volt. A betegek napi 50 mg-os adaggal kezdték, és kéthetente emelték a maximális napi 150 mg-os adagra. Beszámoltunk arról, hogy 25 betegből 11 (44%) ért el hematológiai választ legalább egy vonalban 12 hetes dózisemelkedő eltrombopag-kezelést követően, minimális toxicitás mellett. A 12. héten értékelt válaszadó betegeket felkérték, hogy folytassák a gyógyszer szedését a kiterjesztési szakaszban. A medián 27 hónapos gyógyszeres utánkövetés után 7-en végül háromvonalas válaszadókká váltak. Kilenc vérlemezke-transzfúziótól függetlenné vált (a thrombocytaszám medián növekedése 34 000/mikrol), hatnál javult a hemoglobinszint (3,8 g/dl-es medián növekedés), köztük három esetében, amelyek korábban a vörösvértest-transzfúziótól függtek, és elérték a transzfúzió-függetlenséget, és nyolc esetben. megnövekedett neutrofilszám (medián növekedés 590 sejt/mico L). A sorozatos csontvelő-biopsziák azt mutatták, hogy a válaszadóknál a háromvonalú vérképzés normalizálódott, fokozott fibrózis nélkül.

Az előző vizsgálatban a válasz értékelésére a 12. héten került sor, és az akkori válaszkritériumokat nem teljesítő betegeknél abbahagyták a gyógyszer szedését. Több betegnél 12 hét elteltével észlelhető változások következtek be a transzfúzióigényben vagy a vérképben, de addigra nem feleltek meg a válaszreakció kritériumainak, ezért le kellett szakítaniuk az eltrombopag-kezelést. Más betegeknél, akik alig feleltek meg a válaszreakció kritériumainak a 12. héten, nagyon jelentős további javulást mutattak a vérképben az összes származási vonalban a kiterjesztési szakaszban, egyes esetekben a maximális választ csak egy évvel az eltrombopag-kezelés megkezdése után érték el. Feltételezzük, hogy a betegek nagyobb része reagálhat, ha az eltrombopag-kezelést 12 hétnél tovább folytatják.

Ezért egy 2. fázisú nyomon követési vizsgálatot javasolunk, amely eltrombopag-kezelést tartalmaz 24 hétig a végleges válasz értékelése előtt, és napi 150 mg-os (75 mg/nap kelet-ázsiai származású egyének esetében) rögzített dózisban kezdik el a vizsgálati gyógyszert. a toxicitás hiánya ennél a dózisnál az előző vizsgálatban, és nincs bizonyíték a válaszreakcióra egyetlen betegnél sem a dózisemelés során, mielőtt ezt a dózist elérte volna. A válaszokat mindhárom vonalban értékeljük. Azok az alanyok, akiknél thrombocyta-, vörösvértest- és/vagy neutrofilválasz 24 héten belül jelentkezett, folytathatják a vizsgálati gyógyszeres kezelést (kiterjesztett hozzáférés), amíg el nem érik a vizsgálati kritériumokat.

Az elsődleges cél a 6 hónapos eltrombopag-kezelés hatékonyságának felmérése a csontvelő-funkció javításában olyan SAA-betegeknél, akiknél tartósan fennálló, súlyos citopéniában szenvednek immunszuppresszív kezelésre.

A másodlagos célkitűzések közé tartozik a visszaesés vagy a klonális evolúció értékelése, a kezelés előtti jellemzők, amelyek előrejelzik a választ, valamint a kezelés és a kezelésre adott válasz hatása az életminőségre.