再発または難治性の急性骨髄性白血病または骨髄異形成症候群の患者の治療におけるアザシチジンまたはシタラビンによるキザルチニブ

包含基準:

• フェーズ I
• 次のように定義された難治性または再発性疾患：MDSまたは慢性骨髄単球性白血病（CMML）の患者は、以前の治療（例えば、低メチル化剤、クロファラビン、および/またはレナリドマイドによる）に失敗している必要があります。 AML患者は、以前の寛解導入療法に失敗したか、以前の治療後に再発したはずです。低メチル化剤による治療を受け、AML に進行した MDS または CMML の患者 (年齢を問わない) は、AML の以前の治療に関係なく、AML の診断時に適格です。 AML には世界保健機関 (WHO) の分類が使用されます。以前の治療を受けていない適格な診断のいずれかを持つ患者は、標準的な集中治療を受ける候補者でない場合は適格です（すなわち、高用量シタラビンベースの化学療法）。
• FLT3 変異の状態に関係なく、患者は適格です。
• フェーズⅡ
• コホート 2A: 60 歳以上で、新たに診断された、未治療の MDS、CMML、または AML の患者。 白血球（WBC）の制御を目的としたヒドロキシ尿素または単剤ara-Cによる以前の治療は許容されます。 18 歳以上で難治性または再発性疾患を持ち、以前に 1 つ以上の治療レジメンを受けておらず、最初のサルベージを受ける予定の患者。 この目的のために、最初のサイクルで使用したのと同じ薬剤を使用した 2 回目の寛解導入サイクル、地固め化学療法または完全寛解（CR）の幹細胞移植（または不完全な血小板回復 [CRp] を伴う完全奏効または不完全な骨髄回復を伴う完全奏効 [ CRi]) は、以前のレジメンの一部と見なされます。 MDS (または他の悪性腫瘍) に対する以前の治療は、MDS (または他の悪性腫瘍) から進行した患者の AML に対する以前のレジメンとは見なされません。
• コホート 2A: 低メチル化剤による治療を受け、AML に進行した MDS または CMML の患者 (すべての年齢) は、AML の以前の治療に関係なく、AML の診断時に適格です。 AML には WHO 分類が使用されます。
• コホート 2A: 患者は、最新の評価で FLT3 ITD の証拠を持っている必要があります。
• コホート 2B: 次のいずれかの MDS、CMML、または AML の患者: 年齢 60 歳以上で、新たに診断され、未治療。 -WBCの制御を目的としたヒドロキシ尿素または単剤ara-Cによる以前の治療は許容されるか、18歳以上で難治性または再発性疾患を持ち、以前に2つ以上の治療レジメンを受けておらず、2回目のサルベージを受ける予定である、または以前の SCT を受け取っており、最初のサルベージを受け取ります。 この目的のために、最初のサイクルで使用したのと同じ薬物を使用した2回目の導入サイクル、地固め化学療法またはCR（またはCRpまたはCRi）の幹細胞移植は、以前のレジメンの一部と見なされます。 MDS (または他の悪性腫瘍) に対する以前の治療は、MDS (または他の悪性腫瘍) から進行した患者の AML に対する以前のレジメンとは見なされません。
• コホート 2B: 低メチル化剤による治療を受け、AML に進行した MDS または CMML の患者 (年齢を問わない) は、AML の以前の治療に関係なく、AML の診断時に適格です。 AML には WHO 分類が使用されます。
• コホート 2B: 患者は、最新の評価で FLT3 変異の証拠を持っていてはなりません
• フェーズ I および II
• -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス =< 2。
• ビリルビン =< 2 x 正常上限 (ULN)。

• アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) =< 2.5 x ULN。

  • 白血病による肝臓浸潤が疑われる患者の場合、ALT は =< 5 ULN である必要があります。
• クレアチニン =< 2 x ULN。
• 血清カリウム、マグネシウム、およびカルシウム (アルブミンで正規化) レベルは、少なくとも施設の正常範囲内にある必要があります。
• 患者は書面によるインフォームドコンセントを提供する必要があります。
• 患者は、急速に進行する疾患の証拠がない限り、この研究に参加する前に2週間化学療法を中止していなければならず、その治療の毒性効果から少なくともグレード1まで回復している必要があります。研究療法の開始前および治療の最初の4週間は許可されています。 治験責任医師（PI）との話し合いの後、ケースバイケースで、臨床的に示されているように、28日以降のハイドレアの追加日数が許可されます。 単剤 ara-C の 1～2 回投与またはソラフェニブの数回投与など、急速な増殖を制御する目的で一時的に投与される他の薬剤も許可されます。
• 出産の可能性のある女性は、避妊を実践する必要があります。 出産の可能性がないと考えられる女性には、次のいずれかが含まれます: 少なくとも 2 年間月経がない、または 2 年以内に月経があるが、少なくとも 2 か月間無月経であり、黄体形成ホルモン (LH) および卵胞刺激ホルモン (FSH) 値が正常範囲内 (検査室の閉経後の定義に使用）または両側卵巣摘出術または放射線去勢および少なくとも3か月の無月経。 出産の可能性のある女性は、効果的な避妊法を実践する必要があります。 効果的な避妊方法には、バリア法（コンドーム、横隔膜など）、殺精子ゼリーまたはフォーム、経口、デポ プロベラ、または注射可能な避妊薬、子宮内避妊器具、卵管結紮、禁欲などがあります。 妊娠の可能性がある女性パートナーを持つ男性患者も、避妊を実践する必要があります。
• 陰性の尿または血清妊娠検査。

除外基準:

• -キザルチニブ、マンニトール、AZA、シタラビンまたはそれらの成分のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症のある患者。
• 補充にもかかわらず血清カリウム＜3.5mEq/L、または＞5.5mEq/L。
• -適切な管理にもかかわらず、血清マグネシウムが施設の正常限界を上回っているか下回っています。
• 適切な管理にもかかわらず、血清カルシウム（アルブミンレベルで補正）が施設の正常限界を上回っているか下回っています。
• -胃腸（GI）機能の既知の重大な障害または消化管疾患を有する患者は、キザルチニブの吸収を著しく変化させる可能性があります。
• -他の既知の疾患を併発している患者および/または制御されていない病状（例： コントロール不良の糖尿病、うっ血性心不全を含む心血管疾患、6 か月以内の心筋梗塞、コントロール不良の高血圧症、慢性腎疾患、またはアクティブなコントロールされていない感染症など）は、研究への参加を危うくする可能性があります。 -現在活動中の悪性腫瘍または6か月未満の寛解を有する患者。ただし、上皮内がんまたは非黒色腫皮膚がんの患者を除き、活動性疾患または寛解期間が6か月未満の可能性があります。
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染または活動性ウイルス性肝炎の既知の確定診断を受けた患者。
• 1日目から14日以内に大手術を受けた患者。
• -中枢神経系の既知の悪性疾患の患者。
• -次のいずれかを含む心機能障害：補正QT（QTc）> 450ミリ秒の心電図検査（ECG）のスクリーニング。 QTc間隔は、スクリーニング時およびAC220の初回投与の5日前にフリデリシアの補正係数（QTcF）によって計算されます。 QTcF は、3 通の平均 QTcF から導出されます。 5 日目に QTcF > 450 ミリ秒の場合、AC220 は与えられません。先天性QT延長症候群の患者;医療介入を必要とする持続性心室頻拍の病歴または存在;臨床的に重大な心室細動または torsades de pointes の病歴; -2度または3度の心ブロックの既知の病歴（患者が現在ペースメーカーを持っている場合は適格かもしれません）; -エントリー前の心電図で50 /分未満の持続心拍数;右脚ブロック＋左前ヘミブロック（二束ブロック）。 -治験薬の開始前6か月以内に心筋梗塞または不安定狭心症の患者。うっ血性心不全 (CHF) ニューヨーク (NY) 心臓協会のクラス III または IV。 -治験薬の初回投与前2週間以内に記録された心房細動; QT/QTc 間隔を延長する併用薬または強力な CYP3A4 阻害剤または誘導剤による治療が必要な患者。ただし、感染症を予防または治療するための標準治療として使用される抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、および絶対に不可欠と見なされるその他の薬剤は除きます。対象の世話のために。
• -先天性QT延長症候群の既知の家族歴。