Quizartinib med azacitidin eller cytarabin til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær akut myeloid leukæmi eller myelodysplastisk syndrom

Inklusionskriterier:

• FASE I
• Refraktær eller recidiverende sygdom defineret som følger: patienter med MDS eller kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML) bør have svigtet tidligere behandling (f.eks. med et hypomethylerende middel, clofarabin og/eller med lenalidomid); patienter med AML skulle have svigtet enhver tidligere induktionsbehandling eller have fået tilbagefald efter tidligere behandling; patienter (alle aldre) med MDS eller CMML, som modtog behandling med et hypomethylerende middel og udviklede sig til AML, er kvalificerede på tidspunktet for diagnosen AML uanset tidligere behandling for AML. Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation vil blive brugt til AML; patienter med nogen af ​​de berettigede diagnoser, som ikke har modtaget tidligere terapi, er kvalificerede, hvis ikke kandidater, til at modtage standard intensiv terapi (dvs. højdosis cytarabin-baseret kemoterapi).
• Patienter er kvalificerede uanset deres FLT3-mutationsstatus.
• FASE II
• KOHORT 2A: Patienter med MDS, CMML eller AML, som enten er: 60 år eller ældre og nydiagnosticeret, tidligere ubehandlet. Tidligere behandling med hydroxyurinstof eller enkeltstof ara-C med henblik på kontrol af hvide blodlegemer (WBC) er acceptabel.; alder 18 år eller ældre og med refraktær eller tilbagefaldssygdom, som ikke har modtaget mere end ét tidligere behandlingsregime og vil modtage første bjærgning. Til dette formål, en anden induktionscyklus med de samme lægemidler, der blev brugt under den første cyklus, konsolideringskemoterapi eller stamcelletransplantation i fuldstændig remission (CR) (eller fuldstændig respons med ufuldstændig blodpladegendannelse [CRp] eller fuldstændig respons med ufuldstændig knoglemarvsgendannelse [ CRi]) vil blive betragtet som en del af det tidligere regime. Tidligere behandling for MDS (eller andre maligne sygdomme) betragtes ikke som et tidligere regime for AML hos patienter, der udvikler sig fra MDS (eller andre maligne sygdomme).
• KOHORT 2A: Patienter (alle aldre) med MDS eller CMML, som modtog behandling med et hypomethylerende middel og udviklede sig til AML, er kvalificerede på tidspunktet for diagnosticering af AML uanset tidligere behandling for AML. WHO-klassifikationen vil blive brugt til AML.
• KOHORT 2A: Patienter skal have bevis for FLT3 ITD i deres seneste vurdering.
• KOHORT 2B: Patienter med MDS, CMML eller AML, som enten er: Alder 60 år eller ældre og nydiagnosticeret, tidligere ubehandlet. Tidligere behandling med hydroxyurinstof eller enkeltstof ara-C med henblik på kontrol af hvidt blod er acceptabelt eller alder 18 år eller ældre og med refraktær eller tilbagefaldssygdom, som ikke har modtaget mere end to tidligere behandlingsregimer og vil modtage anden redning, eller som har modtaget en tidligere SCT og vil modtage deres første bjærgning. Til dette formål vil en anden induktionscyklus med de samme lægemidler, der blev brugt under den første cyklus, konsolideringskemoterapi eller stamcelletransplantation i CR (eller CRp eller CRi) blive betragtet som en del af det tidligere regime. Tidligere behandling for MDS (eller andre maligne sygdomme) betragtes ikke som et tidligere regime for AML hos patienter, der udvikler sig fra MDS (eller andre maligne sygdomme)
• KOHORT 2B: Patienter (alle aldre) med MDS eller CMML, som modtog behandling med et hypomethylerende middel og udviklede sig til AML, er kvalificerede på tidspunktet for diagnosticering af AML uanset tidligere behandling for AML. WHO-klassifikationen vil blive brugt til AML
• KOHORT 2B: Patienter må ikke have tegn på FLT3-mutationer i deres seneste vurdering
• FASE I OG II
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2.
• Bilirubin =< 2 x øvre normalgrænse (ULN).

• Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN.

  • For patienter med mistanke om leverinfiltration fra leukæmi bør ALAT være =< 5 ULN.
• Kreatinin =< 2 x ULN.
• Serum-kalium, magnesium og calcium (normaliseret for albumin) niveauer bør mindst være inden for institutionelle normale grænser.
• Patienter skal give skriftligt informeret samtykke.
• Patienter skal have været ude af kemoterapi i 2 uger, før de går ind i denne undersøgelse, medmindre der er tegn på hurtigt fremadskridende sygdom, og skal være kommet sig over de toksiske virkninger af den terapi til mindst grad 1. Brug af hydroxyurinstof til patienter med hurtigt proliferativ sygdom er tilladt før start af studieterapi og i de første fire uger i terapi. De yderligere dage med hydrea efter 28 er tilladt som klinisk indiceret, fra sag til sag efter drøftelse med den primære investigator (PI). Andre midler, der gives forbigående med den hensigt at kontrollere hurtig proliferation, såsom 1-2 doser enkeltstof ara-C eller få doser sorafenib er også tilladt.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal bruge prævention. Kvinder, der anses for ikke at være i den fødedygtige alder, omfatter nogen af ​​følgende: ingen menstruation i mindst 2 år eller menstruation inden for 2 år, men amenoré i mindst 2 måneder og værdier for luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) inden for normalområdet (ifølge til definition af postmenopausal til laboratoriebrug) eller bilateral ooforektomi eller strålekastration og amenoré i mindst 3 måneder. Kvinder i den fødedygtige alder bør praktisere effektive præventionsmetoder. Effektive præventionsmetoder omfatter barrieremetoder (f.eks. kondomer, mellemgulv), sæddræbende gelé eller skum, orale, depo provera eller injicerbare præventionsmidler, intrauterine anordninger, tubal ligering og abstinens. Mandlige patienter med kvindelige partnere, der er i den fødedygtige alder, bør også anvende prævention.
• Negativ urin- eller serumgraviditetstest.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med kendt allergi eller overfølsomhed over for quizartinib, mannitol, AZA, cytarabin eller nogen af ​​deres komponenter.
• Serumkalium < 3,5 mEq/L trods tilskud, eller > 5,5 mEq/L.
• Serummagnesium over eller under den institutionelle normalgrænse trods tilstrækkelig behandling.
• Serumcalcium (korrigeret for albuminniveauer) over eller under institutionel normalgrænse trods tilstrækkelig behandling.
• Patienter med kendt signifikant svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, som signifikant kan ændre absorptionen af ​​quizartinib.
• Patienter med enhver anden kendt sygdom samtidig med alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand (f. ukontrolleret diabetes, kardiovaskulær sygdom, herunder kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt inden for 6 måneder og dårligt kontrolleret hypertension, kronisk nyresygdom eller aktiv ukontrolleret infektion), som kunne kompromittere deltagelse i undersøgelsen. Patienter med aktuelle aktive maligniteter eller nogen form for remission i < 6 måneder, undtagen patienter med carcinoma in situ eller med non-melanom hudkræft, som kan have aktiv sygdom eller være i remission i mindre end 6 måneder.
• Patienter med en kendt bekræftet diagnose af human immundefektvirus (HIV) infektion eller aktiv viral hepatitis.
• Patienter, der har fået foretaget et større kirurgisk indgreb inden for 14 dage efter dag 1.
• Patienter med kendt malign sygdom i centralnervesystemet.
• Nedsat hjertefunktion inklusive et af følgende: screening elektrokardiografi (EKG) med en korrigeret QT (QTc) > 450 msek. QTc-intervallet vil blive beregnet af Fridericias korrektionsfaktor (QTcF) ved screening og på dag 5 før den første dosis af AC220. QTcF vil blive afledt af den gennemsnitlige QTcF i tre eksemplarer; hvis QTcF > 450 msek på dag 5, vil AC220 ikke blive givet; patienter med medfødt lang QT-syndrom; anamnese eller tilstedeværelse af vedvarende ventrikulær takykardi, der kræver medicinsk intervention; enhver historie med klinisk signifikant ventrikulær fibrillation eller torsades de pointes; Kendt historie med anden eller tredje grads hjerteblokade (kan være berettiget, hvis patienten i øjeblikket har en pacemaker); vedvarende hjertefrekvens på < 50/minut på præ-entry EKG; højre bundtblok + venstre forreste hemiblok (bifascikulær blok); patienter med myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før påbegyndelse af studielægemidlet; kongestiv hjertesvigt (CHF) New York (NY) Heart Association klasse III eller IV. Atrieflimren dokumenteret inden for 2 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet; patienter, som kræver behandling med samtidig medicin, der forlænger QT/QTc-intervallet eller stærke CYP3A4-hæmmere eller -inducere med undtagelse af antibiotika, svampedræbende midler og antivirale midler, der anvendes som standardbehandling til at forebygge eller behandle infektioner og andre sådanne lægemidler, der anses for absolut nødvendige til pleje af emnet.
• Kendt familiehistorie med medfødt langt QT-syndrom.