Quizartinib con azacitidina o citarabina en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• FASE I
• Enfermedad refractaria o recidivante definida de la siguiente manera: los pacientes con SMD o leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) no deberían haber respondido al tratamiento previo (p. ej., con un agente hipometilante, clofarabina y/o lenalidomida); los pacientes con AML deben haber fallado en cualquier terapia de inducción anterior o haber recaído después de la terapia anterior; los pacientes (cualquier edad) con MDS o CMML que recibieron terapia con un agente hipometilante y progresaron a AML son elegibles en el momento del diagnóstico de AML, independientemente de cualquier terapia previa para AML. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) se utilizará para la LMA; los pacientes con cualquiera de los diagnósticos elegibles que no hayan recibido terapia previa son elegibles si no son candidatos para recibir terapia intensiva estándar (es decir, quimioterapia basada en dosis altas de citarabina).
• Los pacientes son elegibles independientemente de su estado de mutación FLT3.
• FASE II
• COHORTE 2A: Pacientes con MDS, CMML o AML que tienen: 60 años o más y recién diagnosticados, sin tratamiento previo. Es aceptable una terapia previa con hidroxiurea o ara-C como agente único con el fin de controlar los glóbulos blancos (WBC). de 18 años o más y con enfermedad refractaria o recidivante que no hayan recibido más de un régimen de tratamiento previo y recibirán el primer rescate. Para ello, un segundo ciclo de inducción con los mismos fármacos utilizados durante el primer ciclo, quimioterapia de consolidación o trasplante de células madre en remisión completa (RC) (o respuesta completa con recuperación incompleta de plaquetas [RCp] o respuesta completa con recuperación incompleta de médula ósea [ CRi]) se considerará parte del régimen anterior. La terapia previa para MDS (u otras neoplasias malignas) no se considera un régimen previo para AML en pacientes que progresan desde MDS (u otras neoplasias malignas).
• COHORTE 2A: Los pacientes (cualquier edad) con MDS o CMML que recibieron terapia con un agente hipometilante y progresaron a AML son elegibles en el momento del diagnóstico de AML, independientemente de cualquier terapia previa para AML. La clasificación de la OMS se utilizará para la LMA.
• COHORTE 2A: Los pacientes deben tener evidencia de FLT3 ITD en su evaluación más reciente.
• COHORTE 2B: Pacientes con MDS, CMML o AML que: 60 años de edad o más y recién diagnosticados, sin tratamiento previo. La terapia previa con hidroxiurea o el agente único ara-C con el fin de controlar los glóbulos blancos es aceptable o mayores de 18 años y con enfermedad refractaria o recidivante que han recibido no más de dos regímenes de tratamiento previos y recibirán un segundo rescate, o que han recibido un SCT anterior y recibirán su primer salvamento. A estos efectos, se considerará parte del régimen previo un segundo ciclo de inducción con los mismos fármacos utilizados durante el primer ciclo, quimioterapia de consolidación o trasplante de células madre en RC (o CRp o CRi). La terapia previa para MDS (u otras neoplasias malignas) no se considera un régimen previo para AML en pacientes que progresan desde MDS (u otras neoplasias malignas)
• COHORTE 2B: Los pacientes (cualquier edad) con MDS o CMML que recibieron terapia con un agente hipometilante y progresaron a AML son elegibles en el momento del diagnóstico de AML, independientemente de cualquier terapia previa para AML. La clasificación de la OMS se utilizará para la LMA
• COHORTE 2B: Los pacientes no deben tener evidencia de mutaciones FLT3 en su evaluación más reciente
• FASE I Y II
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) = < 2.
• Bilirrubina =< 2 x límite superior de lo normal (LSN).

• Alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x LSN.

  • Para pacientes con sospecha de infiltración hepática por leucemia, la ALT debe ser = < 5 LSN.
• Creatinina =< 2 x LSN.
• Los niveles séricos de potasio, magnesio y calcio (normalizados para la albúmina) deben estar al menos dentro de los límites institucionales normales.
• Los pacientes deben proporcionar un consentimiento informado por escrito.
• Los pacientes deben haber estado sin quimioterapia durante 2 semanas antes de ingresar a este estudio, a menos que haya evidencia de enfermedad rápidamente progresiva, y deben haberse recuperado de los efectos tóxicos de esa terapia al menos hasta el grado 1. Uso de hidroxiurea para pacientes con enfermedad rápidamente proliferativa está permitido antes del inicio de la terapia de estudio y durante las primeras cuatro semanas de terapia. Los días adicionales de hydrea después de 28 se permiten según lo clínicamente indicado, caso por caso después de discutirlo con el investigador principal (PI). También se permiten otros agentes administrados de manera transitoria con la intención de controlar la proliferación rápida, como 1 o 2 dosis del agente único ara-C o pocas dosis de sorafenib.
• Las mujeres en edad fértil deben practicar la anticoncepción. Las mujeres que no se consideran en edad fértil incluyen cualquiera de las siguientes: ausencia de menstruación durante al menos 2 años o menstruación dentro de 2 años pero amenorrea durante al menos 2 meses y valores de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) dentro del rango normal (según a la definición de posmenopáusica para uso de laboratorio) u ovariectomía bilateral o castración por radiación y amenorreica durante al menos 3 meses. Las mujeres en edad fértil deben practicar métodos anticonceptivos eficaces. Los métodos anticonceptivos efectivos incluyen métodos de barrera (p. ej., condones, diafragma), jalea o espuma espermicida, anticonceptivos orales, depo provera o inyectables, dispositivos intrauterinos, ligadura de trompas y abstinencia. Los pacientes varones con parejas femeninas en edad fértil también deben practicar la anticoncepción.
• Prueba de embarazo en suero o orina negativa.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con alergia o hipersensibilidad conocida a quizartinib, manitol, AZA, citarabina o cualquiera de sus componentes.
• Potasio sérico < 3,5 mEq/L a pesar de la suplementación, o > 5,5 mEq/L.
• Magnesio sérico por encima o por debajo del límite normal institucional a pesar del manejo adecuado.
• Calcio sérico (corregido para los niveles de albúmina) por encima o por debajo del límite normal institucional a pesar del manejo adecuado.
• Pacientes con deterioro significativo conocido de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de quizartinib.
• Pacientes con cualquier otra enfermedad conocida, condición médica grave y/o no controlada concurrente (p. diabetes no controlada, enfermedad cardiovascular que incluye insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio dentro de los 6 meses e hipertensión mal controlada, enfermedad renal crónica o infección activa no controlada) que podría comprometer la participación en el estudio. Pacientes con neoplasias malignas activas actuales o cualquier remisión durante < 6 meses, excepto pacientes con carcinoma in situ o con cáncer de piel no melanoma que pueden tener enfermedad activa o estar en remisión durante menos de 6 meses.
• Pacientes con un diagnóstico confirmado conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis viral activa.
• Pacientes que hayan tenido algún procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 14 días del día 1.
• Pacientes con enfermedad maligna conocida del sistema nervioso central.
• Deterioro de la función cardíaca que incluye cualquiera de los siguientes: electrocardiografía de detección (ECG) con un QT corregido (QTc) > 450 mseg. El intervalo QTc se calculará mediante el factor de corrección de Fridericia (QTcF) en la selección y el día 5 antes de la primera dosis de AC220. El QTcF se derivará del QTcF medio por triplicado; si QTcF > 450 ms en el día 5, no se administrará AC220; pacientes con síndrome de QT largo congénito; antecedentes o presencia de taquicardia ventricular sostenida que requiera intervención médica; cualquier antecedente de fibrilación ventricular clínicamente significativa o torsades de pointes; Antecedentes conocidos de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado (puede ser elegible si el paciente actualmente tiene un marcapasos); frecuencia cardíaca sostenida de < 50/minuto en el ECG previo a la entrada; bloqueo de rama derecha + hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular); pacientes con infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio; Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) Clase III o IV de la Asociación del Corazón de Nueva York (NY). fibrilación auricular documentada dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; pacientes que requieren tratamiento con medicamentos concomitantes que prolonguen el intervalo QT/QTc o inhibidores o inductores potentes de CYP3A4, con la excepción de antibióticos, antifúngicos y antivirales que se usan como tratamiento estándar para prevenir o tratar infecciones y otros medicamentos que se consideran absolutamente esenciales para el cuidado del sujeto.
• Antecedentes familiares conocidos de síndrome de QT largo congénito.