Quizartinib med azacitidin eller cytarabin ved behandling av pasienter med residiverende eller refraktær akutt myeloid leukemi eller myelodysplastisk syndrom

Inklusjonskriterier:

• FASE I
• Refraktær eller residiverende sykdom definert som følger: pasienter med MDS eller kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) bør ha mislykket tidligere behandling (f.eks. med et hypometylerende middel, klofarabin og/eller med lenalidomid); pasienter med AML skal ha mislyktes med noen tidligere induksjonsterapi eller ha fått tilbakefall etter tidligere behandling; Pasienter (alle aldre) med MDS eller CMML som mottok behandling med et hypometylerende middel og går videre til AML, er kvalifisert på tidspunktet for diagnose av AML uavhengig av tidligere behandling for AML. Verdens helseorganisasjons (WHO) klassifisering vil bli brukt for AML; Pasienter med noen av de kvalifiserte diagnosene som ikke har mottatt tidligere terapi, er kvalifisert hvis ikke kandidater til å motta standard intensiv terapi (dvs. høydose cytarabinbasert kjemoterapi).
• Pasienter er kvalifisert uavhengig av deres FLT3-mutasjonsstatus.
• FASE II
• KOHORT 2A: Pasienter med MDS, CMML eller AML som enten er: 60 år eller eldre og nylig diagnostisert, tidligere ubehandlet. Tidligere behandling med hydroksyurea eller enkeltmiddel ara-C for kontroll av hvite blodceller (WBC) er akseptabelt.; alder 18 år eller eldre og med refraktær eller tilbakefallssykdom som ikke har mottatt mer enn ett tidligere behandlingsregime og vil motta første berging. For dette formålet, en andre induksjonssyklus med de samme legemidlene som ble brukt under den første syklusen, konsolideringskjemoterapi eller stamcelletransplantasjon i fullstendig remisjon (CR) (eller fullstendig respons med ufullstendig blodplategjenoppretting [CRp] eller fullstendig respons med ufullstendig benmargsgjenoppretting [ CRi]) vil bli betraktet som en del av det tidligere regimet. Tidligere behandling for MDS (eller andre maligniteter) anses ikke som et tidligere regime for AML hos pasienter som utvikler seg fra MDS (eller andre maligniteter).
• KOHORT 2A: Pasienter (alle aldre) med MDS eller CMML som mottok behandling med et hypometylerende middel og går videre til AML er kvalifisert på tidspunktet for diagnose av AML uavhengig av tidligere behandling for AML. WHO-klassifiseringen vil bli brukt for AML.
• KOHORT 2A: Pasienter må ha bevis for FLT3 ITD i sin siste vurdering.
• KOHORT 2B: Pasienter med MDS, CMML eller AML som enten er: Alder 60 år eller eldre og nylig diagnostisert, tidligere ubehandlet. Tidligere behandling med hydroksyurea eller enkeltmiddel ara-C for å kontrollere WBC er akseptabelt eller alder 18 år eller eldre og med refraktær eller tilbakefallssykdom som ikke har fått mer enn to tidligere behandlingsregimer og vil motta andre berging, eller som har mottatt en tidligere SCT og vil motta sin første berging. For dette formål vil en andre induksjonssyklus med de samme legemidlene som ble brukt under den første syklusen, konsolideringskjemoterapi eller stamcelletransplantasjon i CR (eller CRp eller CRi) betraktes som en del av det tidligere regimet. Tidligere behandling for MDS (eller andre maligniteter) anses ikke som et tidligere regime for AML hos pasienter som utvikler seg fra MDS (eller andre maligniteter)
• KOHORT 2B: Pasienter (alle aldre) med MDS eller CMML som mottok behandling med et hypometylerende middel og går videre til AML er kvalifisert på tidspunktet for diagnose av AML uavhengig av tidligere behandling for AML. WHO-klassifiseringen vil bli brukt for AML
• KOHORT 2B: Pasienter må ikke ha bevis for FLT3-mutasjoner i sin siste vurdering
• FASE I OG II
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2.
• Bilirubin =< 2 x øvre normalgrense (ULN).

• Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN.

  • For pasienter med mistanke om leverinfiltrasjon fra leukemi bør ALAT være =< 5 ULN.
• Kreatinin =< 2 x ULN.
• Serumnivåer av kalium, magnesium og kalsium (normalisert for albumin) bør være minst innenfor institusjonelle normale grenser.
• Pasienter må gi skriftlig informert samtykke.
• Pasienter må ha vært fri for kjemoterapi i 2 uker før de går inn i denne studien, med mindre det er tegn på raskt proliferativ sykdom, og må ha kommet seg fra de toksiske effektene av den behandlingen til minst grad 1. Bruk av hydroksyurea for pasienter med raskt proliferativ sykdom er tillatt før oppstart av studieterapi og de første fire ukene på terapi. De ekstra dagene med hydrea etter 28 er tillatt som klinisk indisert, fra sak til sak etter diskusjon med hovedforsker (PI). Andre midler gitt forbigående med den hensikt å kontrollere rask spredning som 1-2 doser enkeltmiddel ara-C eller få doser sorafenib er også tillatt.
• Kvinner i fertil alder må bruke prevensjon. Kvinner som anses som ikke i fertil alder inkluderer noen av følgende: ingen menstruasjon i minst 2 år eller menstruasjon innen 2 år, men amenoréisk i minst 2 måneder og verdier for luteiniserende hormon (LH) og follikulærstimulerende hormon (FSH) innenfor normalområdet (ifølge til definisjon av postmenopausal for laboratoriebruk) eller bilateral ooforektomi eller strålekastrering og amenoré i minst 3 måneder. Kvinner i fertil alder bør praktisere effektive prevensjonsmetoder. Effektive prevensjonsmetoder inkluderer barrieremetoder (f.eks. kondomer, diafragma), sæddrepende gelé eller skum, orale, depo provera eller injiserbare prevensjonsmidler, intrauterine enheter, tubal ligering og abstinens. Mannlige pasienter med kvinnelige partnere som er i fertil alder bør også bruke prevensjon.
• Negativ urin- eller serumgraviditetstest.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med kjent allergi eller overfølsomhet overfor quizartinib, mannitol, AZA, cytarabin eller noen av deres komponenter.
• Serumkalium < 3,5 mEq/L til tross for tilskudd, eller > 5,5 mEq/L.
• Serummagnesium over eller under den institusjonelle normalgrensen til tross for adekvat behandling.
• Serumkalsium (korrigert for albuminnivåer) over eller under institusjonell normalgrense til tross for adekvat behandling.
• Pasienter med kjent signifikant svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av quizartinib betydelig.
• Pasienter med annen kjent sykdom samtidig alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk tilstand (f. ukontrollert diabetes, kardiovaskulær sykdom inkludert kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt innen 6 måneder og dårlig kontrollert hypertensjon, kronisk nyresykdom eller aktiv ukontrollert infeksjon) som kan kompromittere deltakelse i studien. Pasienter med aktuelle aktive maligniteter eller noen remisjon i < 6 måneder, unntatt pasienter med karsinom in situ eller med ikke-melanom hudkreft som kan ha aktiv sykdom eller være i remisjon i mindre enn 6 måneder.
• Pasienter med en kjent bekreftet diagnose av humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon eller aktiv viral hepatitt.
• Pasienter som har hatt noen større kirurgiske inngrep innen 14 dager etter dag 1.
• Pasienter med kjent ondartet sykdom i sentralnervesystemet.
• Nedsatt hjertefunksjon inkludert noen av følgende: screening-elektrokardiografi (EKG) med en korrigert QT (QTc) > 450 msek. QTc-intervallet vil bli beregnet av Fridericias korreksjonsfaktor (QTcF) ved screening og på dag 5 før den første dosen av AC220. QTcF vil bli avledet fra gjennomsnittlig QTcF i tre eksemplarer; hvis QTcF > 450 msek på dag 5, vil ikke AC220 bli gitt; pasienter med medfødt lang QT-syndrom; historie eller tilstedeværelse av vedvarende ventrikkeltakykardi som krever medisinsk intervensjon; enhver historie med klinisk signifikant ventrikkelflimmer eller torsades de pointes; Kjent historie med andre eller tredje grads hjerteblokk (kan være kvalifisert hvis pasienten for øyeblikket har en pacemaker); vedvarende hjertefrekvens på < 50/minutt på pre-entry EKG; høyre grenblokk + venstre fremre hemiblokk (bifascikulær blokk); pasienter med hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før oppstart av studiemedisin; kongestiv hjertesvikt (CHF) New York (NY) Heart Association klasse III eller IV. Atrieflimmer dokumentert innen 2 uker før første dose av studiemedikamentet; pasienter som trenger behandling med samtidige legemidler som forlenger QT/QTc-intervallet eller sterke CYP3A4-hemmere eller -induktorer med unntak av antibiotika, soppdrepende midler og antivirale midler som brukes som standardbehandling for å forebygge eller behandle infeksjoner og andre slike legemidler som anses som absolutt essensielle for ivaretakelse av faget.
• Kjent familiehistorie med medfødt lang QT-syndrom.