Quizartinib med azacitidin eller cytarabin vid behandling av patienter med återfall eller refraktär akut myeloid leukemi eller myelodysplastiskt syndrom

Inklusionskriterier:

• FAS I
• Refraktär eller återfallande sjukdom definierad enligt följande: patienter med MDS eller kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) bör ha misslyckats med tidigare behandling (t.ex. med ett hypometylerande medel, klofarabin och/eller med lenalidomid); patienter med AML bör ha misslyckats med någon tidigare induktionsterapi eller ha återfall efter tidigare behandling; Patienter (alla åldrar) med MDS eller CMML som fått behandling med ett hypometylerande medel och utvecklas till AML är berättigade vid tidpunkten för diagnosen AML oavsett tidigare behandling för AML. Världshälsoorganisationens (WHO) klassificering kommer att användas för AML; patienter med någon av de kvalificerade diagnoserna som inte har fått någon tidigare terapi är berättigade om inte kandidater att få standardintensiv terapi (d.v.s. högdos cytarabinbaserad kemoterapi).
• Patienter är berättigade oavsett deras FLT3-mutationsstatus.
• FAS II
• KOHORT 2A: Patienter med MDS, CMML eller AML som antingen är: 60 år eller äldre och nydiagnostiserade, tidigare obehandlade. Tidigare behandling med hydroxiurea eller enstaka medel ara-C i syfte att kontrollera vita blodkroppar (WBC) är acceptabel.; ålder 18 år eller äldre och med refraktär eller återfallssjukdom som inte har fått mer än en tidigare behandlingskur och kommer att få första räddning. För detta ändamål, en andra induktionscykel med samma läkemedel som användes under den första cykeln, konsolideringskemoterapi eller stamcellstransplantation i fullständig remission (CR) (eller fullständigt svar med ofullständig återhämtning av trombocyter [CRp] eller fullständigt svar med ofullständig återhämtning av benmärgen [ CRi]) kommer att betraktas som en del av den tidigare regimen. Tidigare behandling för MDS (eller andra maligniteter) anses inte vara en tidigare regim för AML hos patienter som utvecklas från MDS (eller andra maligniteter).
• KOHORT 2A: Patienter (alla åldrar) med MDS eller CMML som fått behandling med ett hypometylerande medel och utvecklas till AML är berättigade vid tidpunkten för diagnosen AML oavsett tidigare behandling för AML. WHO-klassificeringen kommer att användas för AML.
• KOHORT 2A: Patienterna måste ha bevis för FLT3 ITD i sin senaste bedömning.
• KOHORT 2B: Patienter med MDS, CMML eller AML som antingen är: 60 år eller äldre och nydiagnostiserade, tidigare obehandlade. Tidigare behandling med hydroxiurea eller enstaka medel ara-C i syfte att kontrollera WBC är acceptabel eller ålder 18 år eller äldre och med refraktär eller återfallssjukdom som inte har fått mer än två tidigare behandlingsregimer och kommer att få andra räddning, eller som har fått en tidigare SCT och kommer att få sin första bärgning. För detta ändamål kommer en andra induktionscykel med samma läkemedel som användes under den första cykeln, konsolideringskemoterapi eller stamcellstransplantation i CR (eller CRp eller CRi) att betraktas som en del av den tidigare regimen. Tidigare behandling för MDS (eller andra maligniteter) anses inte vara en tidigare regim för AML hos patienter som utvecklas från MDS (eller andra maligniteter)
• KOHORT 2B: Patienter (alla åldrar) med MDS eller CMML som fått behandling med ett hypometylerande medel och utvecklas till AML är berättigade vid tidpunkten för diagnosen AML oavsett tidigare behandling för AML. WHO-klassificeringen kommer att användas för AML
• KOHORT 2B: Patienter får inte ha några tecken på FLT3-mutationer i sin senaste bedömning
• FAS I OCH II
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2.
• Bilirubin =< 2 x övre normalgräns (ULN).

• Alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x ULN.

  • För patienter med misstänkt leverinfiltration från leukemi bör ALAT vara =< 5 ULN.
• Kreatinin =< 2 x ULN.
• Serumnivåerna av kalium, magnesium och kalcium (normaliserat för albumin) bör vara minst inom institutionella normala gränser.
• Patienter måste lämna skriftligt informerat samtycke.
• Patienter måste ha varit av med kemoterapi i 2 veckor innan de påbörjade denna studie, såvida det inte finns tecken på snabbt progressiv sjukdom, och måste ha återhämtat sig från de toxiska effekterna av den behandlingen till minst grad 1. Användning av hydroxiurea för patienter med snabbt proliferativ sjukdom är tillåtet före studieterapistart och under de första fyra veckorna på terapi. De ytterligare dagarna med hydrea efter 28 är tillåtna enligt klinisk indikation, från fall till fall efter diskussion med huvudutredaren (PI). Andra medel som ges tillfälligt i avsikt att kontrollera snabb proliferation, såsom 1-2 doser av singelmedel ara-C eller få doser sorafenib är också tillåtna.
• Kvinnor i fertil ålder måste använda preventivmedel. Kvinnor som inte anses vara i fertil ålder inkluderar något av följande: ingen mens på minst 2 år eller mens inom 2 år men amenorroisk i minst 2 månader och värden för luteiniserande hormon (LH) och follikulärt stimulerande hormon (FSH) inom normalområdet (enligt till definition av postmenopausal för laboratorieanvändning) eller bilateral ooforektomi eller strålkastrering och amenorré i minst 3 månader. Kvinnor i fertil ålder bör använda effektiva preventivmedel. Effektiva preventivmetoder inkluderar barriärmetoder (t.ex. kondomer, diafragma), spermiedödande gelé eller skum, orala, depo provera eller injicerbara preventivmedel, intrauterina anordningar, äggledarbindning och abstinens. Manliga patienter med kvinnliga partner som är i fertil ålder bör också använda preventivmedel.
• Negativt urin- eller serumgraviditetstest.

Exklusions kriterier:

• Patienter med känd allergi eller överkänslighet mot quizartinib, mannitol, AZA, cytarabin eller någon av deras komponenter.
• Serumkalium < 3,5 mEq/L trots tillskott, eller > 5,5 mEq/L.
• Serummagnesium över eller under institutionell normalgräns trots adekvat behandling.
• Serumkalcium (korrigerat för albuminnivåer) över eller under institutionell normalgräns trots adekvat behandling.
• Patienter med känd signifikant försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av quizartinib.
• Patienter med någon annan känd sjukdom samtidigt med allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd (t. okontrollerad diabetes, hjärt-kärlsjukdom inklusive kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt inom 6 månader och dåligt kontrollerad hypertoni, kronisk njursjukdom eller aktiv okontrollerad infektion) vilket kan äventyra deltagandet i studien. Patienter med aktuella aktiva maligniteter eller någon remission i < 6 månader, förutom patienter med carcinoma in situ eller med icke-melanom hudcancer som kan ha aktiv sjukdom eller vara i remission i mindre än 6 månader.
• Patienter med en känd bekräftad diagnos av humant immunbristvirus (HIV)-infektion eller aktiv viral hepatit.
• Patienter som har genomgått något större kirurgiskt ingrepp inom 14 dagar från dag 1.
• Patienter med känd malign sjukdom i centrala nervsystemet.
• Nedsatt hjärtfunktion inklusive något av följande: screeningelektrokardiografi (EKG) med en korrigerad QT (QTc) > 450 msek. QTc-intervallet kommer att beräknas av Fridericias korrektionsfaktor (QTcF) vid screening och på dag 5 före den första dosen av AC220. QTcF kommer att härledas från den genomsnittliga QTcF i tre exemplar; om QTcF > 450 ms på dag 5, kommer AC220 inte att ges; patienter med medfött långt QT-syndrom; historia eller närvaro av ihållande ventrikulär takykardi som kräver medicinsk intervention; någon historia av kliniskt signifikant ventrikelflimmer eller torsades de pointes; Känd historia av andra eller tredje gradens hjärtblock (kan vara berättigad om patienten för närvarande har en pacemaker); ihållande hjärtfrekvens på < 50/minut på pre-entry EKG; höger grenblock + vänster främre hemiblock (bifascikulärt block); patienter med hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före start av studieläkemedlet; kongestiv hjärtsvikt (CHF) New York (NY) Heart Association klass III eller IV. Förmaksflimmer dokumenterat inom 2 veckor före första dosen av studieläkemedlet; patienter som behöver behandling med samtidiga läkemedel som förlänger QT/QTc-intervallet eller starka CYP3A4-hämmare eller inducerare med undantag av antibiotika, svampdödande medel och antivirala medel som används som standardvård för att förebygga eller behandla infektioner och andra sådana läkemedel som anses absolut nödvändiga för vård av ämnet.
• Känd familjehistoria av medfött långt QT-syndrom.