Quizartynib z azacytydyną lub cytarabiną w leczeniu pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym

Kryteria przyjęcia:

• FAZA I
• Choroba oporna na leczenie lub nawracająca, zdefiniowana następująco: u pacjentów z MDS lub przewlekłą białaczką mielomonocytową (CMML) wcześniejsza terapia (np. lekiem hipometylującym, klofarabiną i/lub lenalidomidem) zakończyła się niepowodzeniem; u pacjentów z AML nie powiodła się żadna wcześniejsza terapia indukcyjna lub doszło do nawrotu choroby po wcześniejszej terapii; pacjenci (w każdym wieku) z MDS lub CMML, którzy otrzymali terapię środkiem hipometylującym i u których wystąpiła progresja do AML, kwalifikują się w momencie rozpoznania AML, niezależnie od wcześniejszej terapii AML. W przypadku AML stosowana będzie klasyfikacja Światowej Organizacji Zdrowia (WHO); pacjenci z którąkolwiek z kwalifikujących się diagnoz, którzy nie otrzymali wcześniejszej terapii, kwalifikują się, jeśli nie są kandydatami, do standardowej intensywnej terapii (tj. chemioterapii opartej na cytarabinie w dużych dawkach).
• Pacjenci kwalifikują się niezależnie od statusu mutacji FLT3.
• ETAP II
• KOHORT 2A: Pacjenci z MDS, CMML lub AML, którzy: mają co najmniej 60 lat i są nowo zdiagnozowani, wcześniej nieleczeni. Dopuszczalna jest wcześniejsza terapia hydroksymocznikiem lub ara-C w monoterapii w celu kontroli liczby krwinek białych (WBC); w wieku co najmniej 18 lat, z chorobą oporną na leczenie lub nawracającą, którzy otrzymali wcześniej nie więcej niż jeden schemat leczenia i będą otrzymywać pierwsze leczenie ratunkowe. W tym celu drugi cykl indukcyjny z tymi samymi lekami, co w pierwszym cyklu, chemioterapia konsolidacyjna lub przeszczep komórek macierzystych w całkowitej remisji (CR) (lub całkowitej odpowiedzi z niepełną odbudową płytek krwi [CRp] lub całkowitej odpowiedzi z niepełną odbudową szpiku kostnego [ CRi]) będzie uważana za część wcześniejszego schematu. Wcześniejsze leczenie MDS (lub innych nowotworów złośliwych) nie jest uważane za wcześniejsze leczenie AML u pacjentów, u których doszło do progresji MDS (lub innych nowotworów złośliwych).
• KOHORT 2A: Pacjenci (w każdym wieku) z MDS lub CMML, którzy otrzymali terapię środkiem hipometylującym i u których wystąpiła progresja do AML, kwalifikują się w momencie rozpoznania AML, niezależnie od wcześniejszej terapii AML. W przypadku AML stosowana będzie klasyfikacja WHO.
• KOHORT 2A: Pacjenci muszą mieć dowód FLT3 ITD w ich ostatniej ocenie.
• KOHORT 2B: Pacjenci z MDS, CMML lub AML, którzy: Wiek 60 lat lub starsi, nowo zdiagnozowani, wcześniej nieleczeni. Dopuszczalna jest wcześniejsza terapia hydroksymocznikiem lub pojedynczym lekiem ara-C w celu kontroli WBC lub wiek 18 lat lub starszy oraz choroba oporna na leczenie lub nawracająca, którzy otrzymali nie więcej niż dwa wcześniejsze schematy leczenia i będą otrzymywać drugi ratunek lub którzy otrzymały wcześniejszy SCT i otrzymają swój pierwszy ratunek. W tym celu drugi cykl indukcyjny z tymi samymi lekami stosowanymi podczas pierwszego cyklu, chemioterapia konsolidacyjna lub przeszczep komórek macierzystych w CR (lub CRp lub CRi) będą uważane za część wcześniejszego schematu. Wcześniejsze leczenie MDS (lub innych nowotworów złośliwych) nie jest uważane za wcześniejsze leczenie AML u pacjentów, u których doszło do progresji MDS (lub innych nowotworów złośliwych)
• KOHORT 2B: Pacjenci (w każdym wieku) z MDS lub CMML, którzy otrzymali terapię środkiem hipometylującym i u których wystąpiła progresja do AML, kwalifikują się w momencie rozpoznania AML, niezależnie od wcześniejszej terapii AML. W przypadku AML stosowana będzie klasyfikacja WHO
• KOHORT 2B: Pacjenci nie mogą mieć dowodów na mutacje FLT3 w ich ostatniej ocenie
• FAZA I I II
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Bilirubina =< 2 x górna granica normy (GGN).

• Aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x GGN.

  • U pacjentów z podejrzeniem nacieku białaczkowego w wątrobie ALT powinna wynosić < 5 GGN.
• Kreatynina =< 2 x GGN.
• Stężenia potasu, magnezu i wapnia w surowicy (znormalizowane dla albumin) powinny mieścić się co najmniej w granicach normy obowiązującej w danej placówce.
• Pacjenci muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę.
• Pacjenci muszą być odstawieni od chemioterapii przez 2 tygodnie przed włączeniem do tego badania, chyba że istnieją dowody na szybko postępującą chorobę, i muszą ustąpić z toksycznych skutków tej terapii co najmniej do stopnia 1. Stosowanie hydroksymocznika u pacjentów z chorobą o szybkim proliferacji jest dozwolone przed rozpoczęciem badanej terapii i przez pierwsze cztery tygodnie terapii. Dodatkowe dni hydrei po 28 roku życia są dozwolone zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, indywidualnie dla każdego przypadku po omówieniu z głównym badaczem (PI). Dozwolone są również inne środki podawane przejściowo w celu kontrolowania szybkiej proliferacji, takie jak 1-2 dawki pojedynczego środka ara-C lub kilka dawek sorafenibu.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować antykoncepcję. Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, to: brak miesiączki przez co najmniej 2 lata lub miesiączka w ciągu 2 lat, ale brak miesiączki przez co najmniej 2 miesiące oraz wartości hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie normy (zgodnie z zgodnie z definicją okresu pomenopauzalnego do celów laboratoryjnych) lub obustronne wycięcie jajników lub kastracja radioaktywna i brak miesiączki przez co najmniej 3 miesiące. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji. Skuteczne metody antykoncepcji obejmują metody mechaniczne (np. prezerwatywy, diafragmy), galaretki lub pianki plemnikobójcze, środki antykoncepcyjne doustne, depo-provera lub w postaci zastrzyków, wkładki wewnątrzmaciczne, podwiązywanie jajowodów i abstynencję. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, również powinni stosować antykoncepcję.
• Negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci ze stwierdzoną alergią lub nadwrażliwością na kwizartinib, mannitol, AZA, cytarabinę lub którykolwiek z ich składników.
• Stężenie potasu w surowicy < 3,5 mEq/l pomimo suplementacji lub > 5,5 mEq/l.
• Stężenie magnezu w surowicy powyżej lub poniżej normy obowiązującej w placówce pomimo odpowiedniego postępowania.
• Stężenie wapnia w surowicy (z uwzględnieniem poziomów albumin) powyżej lub poniżej normy obowiązującej w placówce pomimo odpowiedniego postępowania.
• Pacjenci ze stwierdzonymi istotnymi zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego lub chorobami przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie kwizartinibu.
• Pacjenci z jakąkolwiek inną znaną chorobą współistniejącą z ciężkim i (lub) niekontrolowanym stanem medycznym (np. niekontrolowana cukrzyca, choroby układu krążenia, w tym zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy i źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze, przewlekła choroba nerek lub czynna niekontrolowana infekcja), które mogłyby zagrozić uczestnictwu w badaniu. Pacjenci z aktualnie czynnym nowotworem lub jakąkolwiek remisją trwającą < 6 miesięcy, z wyjątkiem pacjentów z rakiem in situ lub rakiem skóry niebędącym czerniakiem, u których może występować czynna choroba lub być w remisji krócej niż 6 miesięcy.
• Pacjenci ze znanym potwierdzonym rozpoznaniem zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub czynnym wirusowym zapaleniem wątroby.
• Pacjenci, którzy przeszli jakikolwiek poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 14 dni od dnia 1.
• Pacjenci z rozpoznaną chorobą nowotworową ośrodkowego układu nerwowego.
• Zaburzenia czynności serca, w tym którekolwiek z poniższych: elektrokardiografia przesiewowa (EKG) ze skorygowanym odstępem QT (QTc) > 450 ms. Odstęp QTc zostanie obliczony za pomocą współczynnika korygującego Fridericia (QTcF) podczas badania przesiewowego iw dniu 5 przed podaniem pierwszej dawki AC220. QTcF zostanie wyprowadzony ze średniego QTcF w trzech powtórzeniach; jeśli QTcF > 450 ms w dniu 5, AC220 nie zostanie podane; pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego QT; historia lub obecność utrzymującego się częstoskurczu komorowego wymagającego interwencji medycznej; jakakolwiek historia klinicznie istotnego migotania komór lub torsades de pointes w wywiadzie; Znana historia bloku serca drugiego lub trzeciego stopnia (może się kwalifikować, jeśli pacjent ma obecnie rozrusznik serca); utrzymująca się częstość akcji serca < 50/min w zapisie EKG przed wejściem; blok prawej odnogi pęczka Hisa + blok lewej przedniej odnogi (blok dwuwiązkowy); pacjenci z zawałem mięśnia sercowego lub niestabilną dusznicą bolesną w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku; zastoinowa niewydolność serca (CHF) klasa III lub IV wg New York (NY) Heart Association. Migotanie przedsionków udokumentowane w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; pacjenci, którzy wymagają jednoczesnego leczenia lekami wydłużającymi odstęp QT/QTc lub silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4, z wyjątkiem antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych i przeciwwirusowych, które są standardowo stosowane w profilaktyce lub leczeniu zakażeń oraz innymi lekami, które są uważane za absolutnie niezbędne za opiekę nad tematem.
• Znana rodzinna historia wrodzonego zespołu wydłużonego QT.