Quizartinibi atsasitidiinin tai sytarabiinin kanssa hoidettaessa potilaita, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen akuutti myelooinen leukemia tai myelodysplastinen oireyhtymä

Sisällyttämiskriteerit:

• VAIHE I
• Refraktaari tai uusiutunut sairaus, joka määritellään seuraavasti: potilailla, joilla on MDS tai krooninen myelomonosyyttinen leukemia (CMML), aikaisempi hoito (esim. hypometyloivalla aineella, klofarabiinilla ja/tai lenalidomidilla) ei ole epäonnistunut; potilailla, joilla on AML, ei pitäisi olla onnistunut minkään aiemman induktiohoidon tai uusiutumisen aiemman hoidon jälkeen; potilaat (kaiken ikäiset), joilla on MDS tai CMML ja jotka ovat saaneet hoitoa hypometyloivalla aineella ja jotka etenevät AML:ään, ovat kelvollisia AML:n diagnoosin yhteydessä riippumatta aiemmasta AML-hoidosta. AML:n osalta käytetään Maailman terveysjärjestön (WHO) luokitusta; potilaat, joilla on jokin kelvollisista diagnooseista ja jotka eivät ole saaneet aikaisempaa hoitoa, ovat kelvollisia, elleivät he ole ehdokkaita saamaan tavanomaista intensiivistä hoitoa (eli suuriannoksiseen sytarabiinipohjaiseen kemoterapiaan).
• Potilaat ovat kelvollisia riippumatta heidän FLT3-mutaatiosta.
• VAIHE II
• KOHORTTI 2A: Potilaat, joilla on MDS, CMML tai AML, jotka ovat joko 60-vuotiaita tai vanhempia ja äskettäin diagnosoituja, aiemmin hoitamattomia. Aiempi hoito hydroksiurealla tai yksittäisellä ara-C:llä valkosolujen (WBC) hallintaan on hyväksyttävää.; vähintään 18-vuotiaat ja refraktorinen tai uusiutuva sairaus, jotka ovat saaneet enintään yhden aikaisemman hoito-ohjelman ja saavat ensimmäisen pelastuksen. Tätä tarkoitusta varten toinen induktiosykli samoilla lääkkeillä, joita käytettiin ensimmäisen syklin aikana, konsolidoiva kemoterapia tai kantasolusiirto täydellisessä remissiossa (CR) (tai täydellinen vaste, jossa verihiutaleiden palautuminen ei ole täydellistä [CRp] tai täydellinen vaste, jossa luuytimen palautuminen on epätäydellistä [ CRi]) pidetään osana aikaisempaa hoito-ohjelmaa. Aiempaa MDS:n (tai muiden pahanlaatuisten kasvainten) hoitoa ei pidetä aiemmana AML-hoitona potilailla, jotka etenevät MDS:stä (tai muista pahanlaatuisista kasvaimista).
• KOHORTTI 2A: Potilaat (kaiken ikäiset), joilla on MDS- tai CMML-hoito ja jotka ovat saaneet hoitoa hypometyloivalla aineella ja jotka etenevät AML:ään, ovat kelvollisia AML-diagnoosin ajankohtana riippumatta aiemmasta AML-hoidosta. AML:n osalta käytetään WHO:n luokitusta.
• KOHORTTI 2A: Potilailla on oltava todisteita FLT3 ITD:stä viimeisimmässä arvioinnissaan.
• KOHORTTI 2B: Potilaat, joilla on MDS, CMML tai AML, jotka ovat joko: 60-vuotiaita tai vanhempia ja äskettäin diagnosoituja, aiemmin hoitamattomia. Aiempi hoito hydroksiurealla tai yksittäisellä ara-C-aineella valkosolujen hallintaan on hyväksyttävä tai vähintään 18-vuotiaat ja refraktaariset tai uusiutuvat sairaudet, jotka ovat saaneet enintään kaksi aikaisempaa hoito-ohjelmaa ja saavat toisen pelastuksen, tai jotka ovat saaneet aiemman SCT:n ja saavat ensimmäisen pelastuksensa. Tätä tarkoitusta varten toista induktiosykliä samoilla lääkkeillä, joita käytettiin ensimmäisen syklin aikana, konsolidoivaa kemoterapiaa tai kantasolusiirtoa CR:ssä (tai CRp:ssä tai CRi:ssä) pidetään osana aikaisempaa hoito-ohjelmaa. Aiempaa MDS:n (tai muiden pahanlaatuisten kasvainten) hoitoa ei pidetä aiemmana AML-hoitona potilailla, jotka etenevät MDS:stä (tai muista pahanlaatuisista kasvaimista)
• KOHORTTI 2B: Potilaat (kaiken ikäiset), joilla on MDS- tai CMML-hoito ja jotka ovat saaneet hoitoa hypometyloivalla aineella ja jotka etenevät AML:ään, ovat kelvollisia AML-diagnoosin ajankohtana riippumatta aiemmasta AML-hoidosta. AML:n osalta käytetään WHO:n luokitusta
• KOHORTTI 2B: Potilailla ei saa olla todisteita FLT3-mutaatioista viimeisimmässä arvioinnissaan
• VAIHE I JA II
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2.
• Bilirubiini = < 2 x normaalin yläraja (ULN).

• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 2,5 x ULN.

  • Potilailla, joilla epäillään leukemiasta johtuvaa maksainfiltraatiota, ALAT-arvon tulee olla < 5 ULN.
• Kreatiniini = < 2 x ULN.
• Seerumin kalium-, magnesium- ja kalsiumpitoisuuksien (normalisoitu albumiinille) tulisi olla vähintään laitoksen normaalirajojen sisällä.
• Potilaiden on annettava kirjallinen tietoinen suostumus.
• Potilaiden on täytynyt olla poissa kemoterapiasta 2 viikkoa ennen tähän tutkimukseen osallistumista, ellei ole näyttöä nopeasti etenevästä taudista, ja heidän on oltava toipuneet kyseisen hoidon toksisista vaikutuksista vähintään asteeseen 1. Hydroksiurean käyttö potilailla, joilla on nopeasti lisääntyvä sairaus on sallittu ennen tutkimushoidon aloittamista ja neljän ensimmäisen hoitoviikon ajan. Hydrean lisäpäivät 28:n jälkeen ovat sallittuja kliinisesti aiheellisesti tapauskohtaisesti päätutkijan (PI) kanssa käydyn keskustelun jälkeen. Muut aineet, joita annetaan tilapäisesti tarkoituksena kontrolloida nopeaa lisääntymistä, kuten 1-2 annosta yksittäistä ara-C:tä tai muutama annos sorafenibia, ovat myös sallittuja.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä ehkäisyä. Naisia, joita ei pidetä hedelmällisessä iässä, ovat jokin seuraavista: kuukautisia ei ole ollut vähintään 2 vuoteen tai kuukautisia 2 vuoden sisällä, mutta kuukautisia on ollut vähintään 2 kuukautta ja luteinisoivan hormonin (LH) ja follikulaaria stimuloivan hormonin (FSH) arvot normaalialueella (mukaan postmenopausaalin määritelmään laboratoriossa) tai molemminpuolinen munanpoisto tai sädekastraatio ja amenorrea vähintään 3 kuukauden ajan. Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä. Tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat estemenetelmät (esim. kondomit, pallea), siittiöitä tappava hyytelö tai vaahto, oraaliset, depo provera-valmisteet tai injektoitavat ehkäisyvälineet, kohdunsisäiset välineet, munanjohtimien sidonta ja raittius. Miespotilaiden, joiden naispuoliset kumppanit ovat hedelmällisessä iässä, tulee myös käyttää ehkäisyä.
• Negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joiden tiedetään olevan allergisia tai yliherkkiä kisartinibille, mannitolille, AZA:lle, sytarabiinille tai jollekin niiden aineosalle.
• Seerumin kalium < 3,5 mekv/l lisäyksestä huolimatta tai > 5,5 mekv/l.
• Seerumin magnesium yli tai alle laitoksen normaalirajan riittävästä hoidosta huolimatta.
• Seerumin kalsium (korjattu albumiinitasoilla) yli tai alle laitoksen normaalin rajan riittävästä hoidosta huolimatta.
• Potilaat, joilla on tiedossa merkittävä maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa kvzartinibin imeytymistä.
• Potilaat, joilla on jokin muu tunnettu sairaus, jolla on samanaikaisesti vakava ja/tai hallitsematon sairaus (esim. hallitsematon diabetes, sydän- ja verisuonisairaudet, mukaan lukien kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ja huonosti hallinnassa oleva verenpainetauti, krooninen munuaissairaus tai aktiivinen hallitsematon infektio), jotka voivat vaarantaa osallistumisen tutkimukseen. Potilaat, joilla on aktiivinen pahanlaatuinen kasvain tai mikä tahansa remissio alle 6 kuukautta, paitsi potilaat, joilla on karsinooma in situ tai ei-melanooma-ihosyöpä, joilla saattaa olla aktiivinen sairaus tai remissio alle 6 kuukautta.
• Potilaat, joilla tiedetään vahvistettu HIV-infektio tai aktiivinen virushepatiitti.
• Potilaat, joille on tehty suuri kirurginen toimenpide 14 päivän sisällä päivästä 1.
• Potilaat, joilla on tunnettu keskushermoston pahanlaatuinen sairaus.
• Sydämen vajaatoiminta, mukaan lukien jokin seuraavista: seulontasähkökardiografia (EKG), jossa on korjattu QT (QTc) > 450 ms. QTc-aika lasketaan Friderician korjauskertoimella (QTcF) seulonnassa ja päivänä 5 ennen ensimmäistä AC220-annosta. QTcF johdetaan keskimääräisestä QTcF:stä kolmena kappaleena; jos QTcF > 450 ms päivänä 5, AC220:ta ei anneta; potilaat, joilla on synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä; anamneesi tai jatkuva ventrikulaarinen takykardia, joka vaatii lääketieteellistä toimenpiteitä; kliinisesti merkittävä kammiovärinä tai torsades de pointes -historia; Tunnettu toisen tai kolmannen asteen sydänkatkos (saattaa olla kelvollinen, jos potilaalla on tällä hetkellä sydämentahdistin); jatkuva syke < 50/minuutti ennen sisääntuloa tapahtuvaa EKG:tä; oikean nipun haarakatkos + vasen anteriorinen hemiblock (kaksifaskikulaarinen tukos); potilaat, joilla on sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista; sydämen vajaatoiminta (CHF) New York (NY) Heart Associationin luokka III tai IV. Eteisvärinä dokumentoitu 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta; potilaat, jotka tarvitsevat samanaikaista hoitoa QT/QTc-väliä pidentävillä lääkkeillä tai vahvoilla CYP3A4:n estäjillä tai induktoreilla, lukuun ottamatta antibiootteja, sienilääkkeitä ja viruslääkkeitä, joita käytetään infektioiden ehkäisyyn tai hoitoon perushoitona, ja muita sellaisia ​​lääkkeitä, joita pidetään ehdottoman välttämättöminä kohteen hoitamiseksi.
• Tunnettu suvussa synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä.