Quizartinib met azacitidine of cytarabine bij de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom

Inclusiecriteria:

• FASE L
• Refractaire of recidiverende ziekte als volgt gedefinieerd: bij patiënten met MDS of chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) had eerdere therapie moeten falen (bijv. met een hypomethyleringsmiddel, clofarabine en/of met lenalidomide); bij patiënten met AML had een eerdere inductietherapie moeten hebben gefaald of een terugval moeten hebben na eerdere therapie; patiënten (ongeacht de leeftijd) met MDS of CMML die therapie met een hypomethylerend middel hebben gekregen en AML ontwikkelen, komen in aanmerking op het moment van de diagnose van AML, ongeacht eventuele eerdere therapie voor AML. De classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) zal worden gebruikt voor AML; patiënten met een van de in aanmerking komende diagnoses die geen eerdere therapie hebben gekregen, komen in aanmerking, zo niet kandidaten, voor standaard intensieve therapie (d.w.z. hooggedoseerde chemotherapie op basis van cytarabine).
• Patiënten komen in aanmerking ongeacht hun FLT3-mutatiestatus.
• FASE II
• COHORT 2A: Patiënten met MDS, CMML of AML die: 60 jaar of ouder zijn en nieuw gediagnosticeerd zijn, nog niet eerder zijn behandeld. Voorafgaande therapie met hydroxyurea of ​​monotherapie ara-C voor controle van witte bloedcellen (WBC) is aanvaardbaar.; van 18 jaar of ouder en met refractaire ziekte of recidiverende ziekte die niet meer dan één eerdere behandeling hebben ondergaan en voor het eerst worden gered. Hiervoor kan een tweede inductiecyclus met dezelfde geneesmiddelen die tijdens de eerste cyclus zijn gebruikt, consolidatiechemotherapie of stamceltransplantatie in volledige remissie (CR) (of volledige respons met onvolledig herstel van bloedplaatjes [CRp] of volledige respons met onvolledig beenmergherstel [ CRi]) zal worden beschouwd als onderdeel van het eerdere regime. Eerdere therapie voor MDS (of andere maligniteiten) wordt niet beschouwd als een eerder regime voor AML bij patiënten die progressie maken van MDS (of andere maligniteiten).
• COHORT 2A: Patiënten (ongeacht de leeftijd) met MDS of CMML die therapie met een hypomethylerend middel hebben gekregen en AML ontwikkelen, komen in aanmerking op het moment van de diagnose van AML, ongeacht eventuele eerdere therapie voor AML. Voor AML wordt de WHO-classificatie gebruikt.
• COHORT 2A: Patiënten moeten bewijs hebben van FLT3 ITD in hun meest recente beoordeling.
• COHORT 2B: Patiënten met MDS, CMML of AML die ofwel: 60 jaar of ouder zijn en nieuw gediagnosticeerd zijn, nog niet eerder zijn behandeld. Eerdere therapie met hydroxyurea of ​​monotherapie ara-C met als doel leukocyten onder controle te krijgen is acceptabel of 18 jaar of ouder en met refractaire ziekte of recidiverende ziekte die niet meer dan twee eerdere behandelingsregimes hebben gekregen en een tweede berging zullen krijgen, of die hebben een eerdere SCT ontvangen en zullen hun eerste berging ontvangen. Voor deze doeleinden wordt een tweede inductiecyclus met dezelfde geneesmiddelen die tijdens de eerste cyclus werden gebruikt, consolidatiechemotherapie of stamceltransplantatie bij CR (of CRp of CRi) beschouwd als onderdeel van het eerdere regime. Eerdere therapie voor MDS (of andere maligniteiten) wordt niet beschouwd als een eerder regime voor AML bij patiënten die progressie maken van MDS (of andere maligniteiten)
• COHORT 2B: Patiënten (ongeacht de leeftijd) met MDS of CMML die therapie met een hypomethyleringsmiddel hebben gekregen en progressie maken naar AML komen in aanmerking op het moment van de diagnose van AML, ongeacht eventuele eerdere therapie voor AML. Voor AML wordt de WHO-classificatie gebruikt
• COHORT 2B: Patiënten mogen geen bewijs hebben van FLT3-mutaties in hun meest recente beoordeling
• FASE I EN II
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2.
• Bilirubine =< 2 x bovengrens van normaal (ULN).

• Alanine-aminotransferase (ALAT) =< 2,5 x ULN.

  • Voor patiënten met vermoedelijke leverinfiltratie door leukemie moet ALAT =< 5 ULN zijn.
• Creatinine =< 2 x ULN.
• Serumkalium-, magnesium- en calciumspiegels (genormaliseerd voor albumine) moeten op zijn minst binnen de institutionele normale limieten liggen.
• Patiënten moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven.
• Patiënten moeten 2 weken zonder chemotherapie zijn geweest voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek, tenzij er aanwijzingen zijn voor snel progressieve ziekte, en moeten hersteld zijn van de toxische effecten van die therapie tot ten minste graad 1. Gebruik van hydroxyurea voor patiënten met snel proliferatieve ziekte is toegestaan ​​voor aanvang van de studietherapie en gedurende de eerste vier weken van de therapie. De extra dagen hydrea na 28 zijn toegestaan ​​zoals klinisch geïndiceerd, geval per geval na overleg met de hoofdonderzoeker (PI). Andere middelen die tijdelijk worden gegeven met de bedoeling snelle proliferatie onder controle te houden, zoals 1-2 doses enkelvoudig ara-C of enkele doses sorafenib, zijn ook toegestaan.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten anticonceptie toepassen. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, zijn: geen menstruatie gedurende ten minste 2 jaar of menstruatie binnen 2 jaar maar amenorroe gedurende ten minste 2 maanden en waarden van luteïniserend hormoon (LH) en folliculair stimulerend hormoon (FSH) binnen het normale bereik (volgens definitie van postmenopauzaal voor laboratoriumgebruik) of bilaterale ovariëctomie of castratie door bestraling en amenorroe gedurende ten minste 3 maanden. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptiemethoden toepassen. Effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer barrièremethoden (bijv. Condooms, pessarium), zaaddodende gelei of schuim, orale anticonceptiva, depo-provera of injecteerbare anticonceptiva, intra-uteriene apparaten, afbinden van de eileiders en onthouding. Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten ook anticonceptie toepassen.
• Negatieve urine- of serumzwangerschapstest.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een bekende allergie of overgevoeligheid voor quizartinib, mannitol, AZA, cytarabine of een van hun componenten.
• Serumkalium < 3,5 mEq/L ondanks suppletie, of > 5,5 mEq/L.
• Serummagnesium boven of onder de institutionele normale limiet ondanks adequaat beheer.
• Serumcalcium (gecorrigeerd voor albuminespiegels) boven of onder de institutionele normale limiet ondanks adequate behandeling.
• Patiënten met een bekende significante verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van quizartinib significant kan veranderen.
• Patiënten met een andere bekende ziekte gelijktijdig met een ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening (bijv. ongecontroleerde diabetes, hart- en vaatziekten inclusief congestief hartfalen, myocardinfarct binnen 6 maanden en slecht gecontroleerde hypertensie, chronische nierziekte of actieve ongecontroleerde infectie) die deelname aan het onderzoek in gevaar kunnen brengen. Patiënten met huidige actieve maligniteiten of enige remissie gedurende < 6 maanden, behalve patiënten met carcinoma in situ of met niet-melanoom huidkanker die mogelijk een actieve ziekte hebben of in remissie zijn gedurende minder dan 6 maanden.
• Patiënten met een bekende bevestigde diagnose van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve virale hepatitis.
• Patiënten die binnen 14 dagen na dag 1 een grote chirurgische ingreep hebben ondergaan.
• Patiënten met een bekende kwaadaardige ziekte van het centrale zenuwstelsel.
• Verminderde hartfunctie, waaronder een van de volgende: screening-elektrocardiografie (ECG) met een gecorrigeerde QT (QTc) > 450 msec. Het QTc-interval wordt berekend door Fridericia's correctiefactor (QTcF) bij de screening en op dag 5 voorafgaand aan de eerste dosis AC220. De QTcF zal worden afgeleid van de gemiddelde QTcF in drievoud; als QTcF > 450 msec op dag 5, wordt AC220 niet gegeven; patiënten met aangeboren lang QT-syndroom; geschiedenis of aanwezigheid van aanhoudende ventriculaire tachycardie die medische interventie vereist; elke voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes; Bekende voorgeschiedenis van tweede- of derdegraads hartblok (kan in aanmerking komen als de patiënt momenteel een pacemaker heeft); aanhoudende hartslag van < 50/minuut op pre-entry ECG; rechter bundeltakblok + linker voorste hemiblok (bifasciculair blok); patiënten met een myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan het starten met het onderzoeksgeneesmiddel; congestief hartfalen (CHF) New York (NY) Heart Association klasse III of IV. Boezemfibrilleren gedocumenteerd binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; patiënten die gelijktijdig moeten worden behandeld met geneesmiddelen die het QT/QTc-interval verlengen of met sterke CYP3A4-remmers of -inductoren, met uitzondering van antibiotica, antischimmelmiddelen en antivirale middelen die standaard worden gebruikt om infecties te voorkomen of te behandelen, en andere dergelijke geneesmiddelen die als absoluut noodzakelijk worden beschouwd voor de verzorging van het onderwerp.
• Bekende familiegeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom.