Quizartinib mit Azacitidin oder Cytarabin bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischem Syndrom

Einschlusskriterien:

• PHASE I
• Refraktäre oder rezidivierende Erkrankung, definiert wie folgt: Bei Patienten mit MDS oder chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML) sollte eine vorherige Therapie (z. B. mit einem Hypomethylierungsmittel, Clofarabin und/oder mit Lenalidomid) fehlgeschlagen sein; bei Patienten mit AML sollte eine vorangegangene Induktionstherapie fehlgeschlagen oder nach einer vorangegangenen Therapie ein Rückfall aufgetreten sein; Patienten (jedes Alters) mit MDS oder CMML, die eine Therapie mit einem hypomethylierenden Wirkstoff erhalten haben und sich zu AML entwickelt haben, sind zum Zeitpunkt der Diagnose von AML unabhängig von einer vorherigen Therapie gegen AML förderfähig. Für AML wird die Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) verwendet; Patienten mit einer der in Frage kommenden Diagnosen, die keine vorherige Therapie erhalten haben, sind geeignet, wenn nicht Kandidaten für eine Standard-Intensivtherapie (d. h. hochdosierte Cytarabin-basierte Chemotherapie).
• Patienten sind unabhängig von ihrem FLT3-Mutationsstatus berechtigt.
• PHASE II
• Kohorte 2A: Patienten mit MDS, CMML oder AML, die entweder: 60 Jahre oder älter sind und neu diagnostiziert wurden, zuvor unbehandelt waren. Eine vorherige Therapie mit Hydroxyharnstoff oder dem Einzelwirkstoff ara-C zur Kontrolle der weißen Blutkörperchen (WBC) ist akzeptabel.; Alter 18 Jahre oder älter und mit refraktärer oder rezidivierender Erkrankung, die nicht mehr als ein vorheriges Behandlungsschema erhalten haben und die erste Bergung erhalten werden. Zu diesem Zweck ein zweiter Induktionszyklus mit den gleichen Medikamenten wie im ersten Zyklus, Konsolidierungschemotherapie oder Stammzelltransplantation bei vollständiger Remission (CR) (oder vollständigem Ansprechen mit unvollständiger Thrombozytenerholung [CRp] oder vollständigem Ansprechen mit unvollständiger Erholung des Knochenmarks [ CRi]) wird als Teil des vorherigen Regimes betrachtet. Eine vorangegangene Therapie gegen MDS (oder andere bösartige Erkrankungen) gilt nicht als vorangegangenes Regime für AML bei Patienten, die von MDS (oder anderen bösartigen Erkrankungen) fortschreiten.
• Kohorte 2A: Patienten (jeden Alters) mit MDS oder CMML, die eine Therapie mit einem hypomethylierenden Wirkstoff erhalten haben und sich zu AML entwickelt haben, sind zum Zeitpunkt der Diagnose von AML unabhängig von einer vorherigen AML-Therapie förderfähig. Für AML wird die WHO-Klassifikation verwendet.
• Kohorte 2A: Die Patienten müssen bei ihrer letzten Untersuchung Hinweise auf eine FLT3-ITD haben.
• Kohorte 2B: Patienten mit MDS, CMML oder AML, die entweder: 60 Jahre oder älter sind und neu diagnostiziert wurden, zuvor unbehandelt waren. Eine vorherige Therapie mit Hydroxyharnstoff oder ara-C als Einzelwirkstoff zur Kontrolle von WBC ist akzeptabel oder im Alter von 18 Jahren oder älter und mit refraktärer oder rezidivierender Erkrankung, die nicht mehr als zwei vorherige Behandlungsschemata erhalten haben und eine zweite Salvage erhalten werden, oder die eine vorherige SCT erhalten haben und ihre erste Bergung erhalten werden. Zu diesem Zweck wird ein zweiter Induktionszyklus mit denselben Arzneimitteln, die während des ersten Zyklus, einer Konsolidierungschemotherapie oder einer Stammzelltransplantation bei CR (oder CRp oder CRi) verwendet wurden, als Teil des vorherigen Regimes angesehen. Eine vorherige Behandlung von MDS (oder anderen bösartigen Erkrankungen) wird nicht als vorherige Behandlung von AML bei Patienten betrachtet, die von MDS (oder anderen bösartigen Erkrankungen) fortschreiten.
• Kohorte 2B: Patienten (jedes Alters) mit MDS oder CMML, die eine Therapie mit einem hypomethylierenden Wirkstoff erhalten haben und sich zu AML entwickelt haben, sind zum Zeitpunkt der Diagnose von AML unabhängig von einer vorherigen AML-Therapie förderfähig. Für AML wird die WHO-Klassifikation verwendet
• Kohorte 2B: Die Patienten dürfen bei ihrer letzten Untersuchung keine Hinweise auf FLT3-Mutationen aufweisen
• PHASE I UND II
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Bilirubin = < 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).

• Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN.

  • Bei Patienten mit Verdacht auf Leberinfiltration durch Leukämie sollte ALT = < 5 ULN sein.
• Kreatinin = < 2 x ULN.
• Serumkalium-, Magnesium- und Calciumspiegel (normalisiert auf Albumin) sollten mindestens innerhalb der institutionellen Normalgrenzen liegen.
• Die Patienten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
• Die Patienten müssen vor Beginn dieser Studie 2 Wochen lang ohne Chemotherapie gewesen sein, es sei denn, es gibt Hinweise auf eine schnell fortschreitende Krankheit, und sie müssen sich von den toxischen Wirkungen dieser Therapie auf mindestens Grad 1 erholt haben. Verwendung von Hydroxyharnstoff bei Patienten mit schnell proliferativer Krankheit ist vor Beginn der Studientherapie und während der ersten vier Wochen der Therapie erlaubt. Die zusätzlichen Tage der Hydrea nach 28 sind zulässig, wenn klinisch indiziert, auf Einzelfallbasis nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt (PI). Andere Wirkstoffe, die vorübergehend verabreicht werden, um eine schnelle Proliferation zu kontrollieren, wie 1-2 Dosen des Einzelwirkstoffs ara-C oder wenige Dosen Sorafenib, sind ebenfalls erlaubt.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen Verhütungsmethoden anwenden. Frauen, die als nicht gebärfähig gelten, umfassen eines der folgenden Merkmale: keine Menstruation seit mindestens 2 Jahren oder Menstruation innerhalb von 2 Jahren, aber seit mindestens 2 Monaten amenorrhoisch und Werte für Luteinisierendes Hormon (LH) und follikulär stimulierendes Hormon (FSH) im normalen Bereich (entsprechend Definition von postmenopausal für Laboranwendungen) oder bilaterale Ovarektomie oder Strahlenkastration und amenorrhoisch für mindestens 3 Monate. Frauen im gebärfähigen Alter sollten wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Wirksame Methoden der Empfängnisverhütung umfassen Barrieremethoden (z. B. Kondome, Diaphragma), Spermizidgelee oder -schaum, orale, depo-provera oder injizierbare Kontrazeptiva, Intrauterinpessare, Tubenligatur und Abstinenz. Auch männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen sollten eine Empfängnisverhütung praktizieren.
• Schwangerschaftstest im Urin oder Serum negativ.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit bekannter Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Quizartinib, Mannitol, AZA, Cytarabin oder einen ihrer Bestandteile.
• Serumkalium < 3,5 mEq/l trotz Supplementierung oder > 5,5 mEq/l.
• Serummagnesium über oder unter dem institutionellen Normalwert trotz angemessener Behandlung.
• Serumkalzium (korrigiert um Albuminspiegel) über oder unter dem institutionellen Normalwert trotz angemessener Behandlung.
• Patienten mit bekannter signifikanter Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Quizartinib signifikant verändern können.
• Patienten mit einer anderen bekannten Erkrankung, die gleichzeitig mit einer schweren und/oder unkontrollierten Erkrankung einhergeht (z. unkontrollierter Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten und schlecht kontrollierter Bluthochdruck, chronische Nierenerkrankung oder aktive unkontrollierte Infektion), die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten. Patienten mit aktuellen aktiven malignen Erkrankungen oder einer Remission für < 6 Monate, ausgenommen Patienten mit Carcinoma in situ oder mit nicht-melanozytärem Hautkrebs, die möglicherweise eine aktive Erkrankung haben oder weniger als 6 Monate in Remission sind.
• Patienten mit einer bekannten bestätigten Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer aktiven Virushepatitis.
• Patienten, die sich innerhalb von 14 Tagen nach Tag 1 einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben.
• Patienten mit bekannter bösartiger Erkrankung des zentralen Nervensystems.
• Beeinträchtigte Herzfunktion, einschließlich einer der folgenden: Screening-Elektrokardiographie (EKG) mit einer korrigierten QT (QTc) > 450 ms. Das QTc-Intervall wird anhand des Fridericia-Korrekturfaktors (QTcF) beim Screening und am 5. Tag vor der ersten AC220-Dosis berechnet. Das QTcF wird aus dem durchschnittlichen QTcF in dreifacher Ausfertigung abgeleitet; wenn QTcF > 450 ms an Tag 5, wird AC220 nicht gegeben; Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom; Vorgeschichte oder Vorhandensein einer anhaltenden ventrikulären Tachykardie, die einen medizinischen Eingriff erfordert; jede Vorgeschichte von klinisch signifikantem Kammerflimmern oder Torsades de Pointes; Bekannter Herzblock zweiten oder dritten Grades in der Vorgeschichte (kann in Frage kommen, wenn der Patient derzeit einen Herzschrittmacher trägt); anhaltende Herzfrequenz von < 50/Minute im Pre-Entry-EKG; rechter Schenkelblock + linker vorderer Hemiblock (bifaszikulärer Block); Patienten mit Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation; dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) New York (NY) Heart Association Klasse III oder IV. Vorhofflimmern, dokumentiert innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit QT/QTc-verlängernden Arzneimitteln oder starken CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren benötigen, mit Ausnahme von Antibiotika, Antimykotika und Virostatika, die als Standardtherapie zur Vorbeugung oder Behandlung von Infektionen eingesetzt werden, und anderen Arzneimitteln, die als absolut notwendig erachtet werden für die Betreuung des Themas.
• Bekannte Familienanamnese mit angeborenem Long-QT-Syndrom.