Quizartinib azacitidinnel vagy citarabinnal visszaeső vagy refrakter akut mieloid leukémiában vagy mielodiszpláziás szindrómában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• I. FÁZIS
• A következőképpen definiált refrakter vagy visszaeső betegség: MDS-ben vagy krónikus myelomonocytás leukémiában (CMML) szenvedő betegeknél a korábbi terápia sikertelen volt (például hipometilező szerrel, klofarabinnal és/vagy lenalidomiddal); az AML-ben szenvedő betegeknek minden korábbi indukciós kezelés sikertelennek kellett lennie, vagy a korábbi kezelést követően visszaesett; Azok a MDS-ben vagy CMML-ben szenvedő betegek (bármilyen életkorban), akik hipometiláló szerrel kezeltek, és AML-be fejlődtek, az AML diagnosztizálásának időpontjában jogosultak, függetlenül az AML korábbi kezelésétől. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) osztályozása az AML-re vonatkozik; Azok a betegek, akiknél bármelyik alkalmas diagnózis nem részesült előzetes kezelésben, jogosult, ha nem jelöltek standard intenzív terápiára (azaz nagy dózisú citarabin-alapú kemoterápiára).
• A betegek az FLT3 mutációs státuszuktól függetlenül jogosultak.
• FÁZIS II
• 2A COHORT: MDS-ben, CMML-ben vagy AML-ben szenvedő betegek, akik: 60 éves vagy idősebbek, és újonnan diagnosztizáltak, korábban nem kezeltek. A fehérvérsejtek (WBC) szabályozása céljából hidroxi-karbamiddal vagy monoterápiás ara-C-vel végzett előzetes kezelés elfogadható. 18 éves vagy idősebb, és refrakter vagy visszaeső betegségben szenvedők, akik legfeljebb egy korábbi kezelési rendet kaptak, és első alkalommal kapnak mentést. Ebből a célból egy második indukciós ciklus ugyanazokkal a gyógyszerekkel, mint az első ciklusban, konszolidációs kemoterápia vagy őssejt-transzplantáció teljes remisszióban (CR) (vagy teljes válasz nem teljes thrombocyta-visszanyeréssel [CRp] vagy teljes válasz nem teljes csontvelő-visszanyeréssel). CRi]) az előző kezelési rend részének tekintendők. Az MDS (vagy más rosszindulatú daganatok) korábbi terápiája nem tekinthető előzetes kezelési rendnek az AML-ben azoknál a betegeknél, akiknél az MDS (vagy más rosszindulatú daganat) progressziója.
• 2A. KOHORT: Azok a (bármilyen életkorú) MDS-ben vagy CMML-ben szenvedő betegek, akik hipometilező szerrel kezeltek és AML-be fejlődtek, az AML diagnózisának időpontjában jogosultak az AML bármely korábbi terápiájára. Az AML esetében a WHO-besorolást fogják használni.
• 2A KOHORSZ: A betegeknek bizonyítékkal kell rendelkezniük az FLT3 ITD jelenlétéről a legutóbbi értékelésükben.
• 2B KOHORT: MDS-ben, CMML-ben vagy AML-ben szenvedő betegek, akik: 60 éves vagy idősebbek, és újonnan diagnosztizáltak, korábban nem kezeltek. A fehérvérsejt kontroll céljára hidroxi-karbamiddal vagy monoterápiás ara-C-vel végzett korábbi terápia elfogadható, vagy 18 éves vagy idősebb, és refrakter vagy relapszusos betegségben szenved, akik legfeljebb két korábbi kezelési rendet kaptak, és második mentésben részesülnek, vagy akik előzetes SCT-t kaptak, és megkapják az első mentést. Ebből a célból egy második indukciós ciklust ugyanazokkal a gyógyszerekkel, mint az első ciklusban, konszolidációs kemoterápiát vagy őssejt-transzplantációt CR-ben (vagy CRp-ben vagy CRi-ben) az előző kezelési rend részének kell tekinteni. Az MDS (vagy más rosszindulatú daganatok) korábbi terápiája nem tekinthető előzetes kezelési rendnek az AML esetében azoknál a betegeknél, akiknél az MDS (vagy más rosszindulatú daganat) progressziója.
• 2B. KOHORT: Azok a (bármilyen életkorú) MDS-ben vagy CMML-ben szenvedő betegek, akik hipometiláló szerrel kezeltek, és AML-be fejlődtek, az AML diagnózisának időpontjában jogosultak az AML bármely korábbi terápiájára. Az AML esetében a WHO-besorolást fogják használni
• 2B. KOHORT: A betegeknek nem lehet bizonyítéka az FLT3 mutációra a legutóbbi értékelés során
• I. ÉS II. FÁZIS
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota =< 2.
• Bilirubin = a normálérték felső határának 2-szerese (ULN).

• Alanin aminotranszferáz (ALT) = < 2,5 x ULN.

  • Leukémiás májinfiltráció gyanúja esetén az ALT-értéknek = < 5 ULN-nek kell lennie.
• Kreatinin = < 2 x ULN.
• A szérum kálium-, magnézium- és kalciumszintjének (albuminra normalizálva) legalább az intézményi normál határokon belül kell lennie.
• A betegeknek írásos beleegyező nyilatkozatot kell adniuk.
• A betegeknek 2 hétig a kemoterápián kívül kell lenniük a vizsgálatba való belépés előtt, kivéve, ha gyorsan progresszív betegségre utaló jelek vannak, és legalább 1-es fokozatra kell felépülniük a terápia toxikus hatásaiból. Hidroxi-karbamid alkalmazása gyorsan proliferatív betegségben szenvedő betegeknél a vizsgálati terápia megkezdése előtt és a terápia első négy hetében megengedett. A 28. utáni további hydrea-napok klinikailag indokolt esetben megengedettek, eseti alapon, a vezető kutatóval (PI) folytatott megbeszélést követően. Más szerek átmenetileg adhatók a gyors proliferáció szabályozása céljából, például 1-2 adag egyetlen hatóanyag ara-C vagy néhány adag szorafenib.
• A fogamzóképes korú nőknek fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. A nem fogamzóképes nők közé tartoznak a következők: legalább 2 éven belül nincs menstruáció vagy 2 éven belül, de amenorrhoeás legalább 2 hónapig, és a luteinizáló hormon (LH) és a follikuláris stimuláló hormon (FSH) értéke a normál tartományon belül van (a szerint a posztmenopauzás meghatározásához laboratóriumi használatra) vagy kétoldali ophorectomia vagy sugárkasztrálás és amenorrhoeás legalább 3 hónapig. A fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk. A hatékony fogamzásgátlási módszerek közé tartoznak a barrier módszerek (például óvszer, rekeszizom), spermicid zselé vagy hab, orális, depo provera vagy injekciós fogamzásgátlók, méhen belüli eszközök, petevezeték lekötés és absztinencia. Fogamzóképes korú női partnerekkel rendelkező férfibetegeknek szintén alkalmazniuk kell a fogamzásgátlást.
• Negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt.

Kizárási kritériumok:

• A quizartinibre, mannitra, AZA-ra, citarabinra vagy bármely összetevőjére ismert allergiás vagy túlérzékeny betegek.
• A szérum kálium < 3,5 mekv/l a kiegészítés ellenére, vagy > 5,5 mEq/L.
• A megfelelő kezelés ellenére a szérum magnézium az intézményi normál határérték felett vagy alatt.
• A szérum kalcium (albuminszintre korrigálva) a megfelelő kezelés ellenére az intézményi normál határérték felett vagy alatta.
• Azok a betegek, akiknél a gastrointestinalis (GI) funkció ismert jelentős károsodása vagy GI-betegsége van, amely jelentősen megváltoztathatja a quizartinib felszívódását.
• Bármilyen más ismert betegségben szenvedő betegek, akik egyidejűleg súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapotot mutatnak (pl. kontrollálatlan cukorbetegség, szív- és érrendszeri betegségek, beleértve a pangásos szívelégtelenséget, 6 hónapon belüli szívinfarktus és rosszul kontrollált magas vérnyomás, krónikus vesebetegség vagy aktív, kontrollálatlan fertőzés), amelyek veszélyeztethetik a vizsgálatban való részvételt. Aktív malignus betegségben szenvedő vagy 6 hónapnál rövidebb remisszióban szenvedő betegek, kivéve az in situ carcinomában vagy nem melanómás bőrrákban szenvedő betegeket, akiknek aktív betegségük van, vagy 6 hónapnál rövidebb remisszióban szenvednek.
• Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés vagy aktív vírusos hepatitis ismert, megerősített diagnózisa esetén.
• Azok a betegek, akiknél az 1. naptól számított 14 napon belül jelentős műtéten estek át.
• A központi idegrendszer rosszindulatú betegségében szenvedő betegek.
• Károsodott szívműködés, beleértve a következők bármelyikét: szűrő elektrokardiográfia (EKG) korrigált QT-vel (QTc) > 450 msec. A QTc-intervallumot a Fridericia-féle korrekciós faktor (QTcF) alapján számítják ki a szűréskor és az AC220 első adagját megelőző 5. napon. A QTcF az átlagos QTcF-ből lesz származtatva három példányban; ha a QTcF > 450 msec az 5. napon, az AC220 nem kerül beadásra; veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő betegek; orvosi beavatkozást igénylő tartós kamrai tachycardia anamnézisében vagy jelenlétében; bármely klinikailag jelentős kamrafibrilláció vagy torsades de pointes anamnézisében; Másod- vagy harmadfokú szívblokk ismert anamnézisében (lehet, hogy a betegnek jelenleg pacemakere van); tartós pulzusszám < 50/perc a belépés előtti EKG-n; jobb köteg ágblokk + bal elülső hemiblokk (bifascicularis blokk); szívinfarktusban vagy instabil anginában szenvedő betegek a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 6 hónapon belül; pangásos szívelégtelenség (CHF) New York (NY) Heart Association III vagy IV osztály. A vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 2 héten belül dokumentált pitvarfibrilláció; olyan betegek, akik egyidejűleg kezelést igényelnek olyan gyógyszerekkel, amelyek megnyújtják a QT/QTc-szakaszt, vagy erős CYP3A4 gátlókkal vagy induktorokkal, kivéve az antibiotikumokat, gombaellenes szerek és vírusellenes szerek, amelyeket standard ellátásként használnak a fertőzések megelőzésére vagy kezelésére, valamint más hasonló gyógyszereket, amelyeket feltétlenül nélkülözhetetlennek tartanak. az alany gondozására.
• Veleszületett hosszú QT-szindróma ismert családi anamnézisében.