Quizartinibe com azacitidina ou citarabina no tratamento de pacientes com leucemia mieloide aguda recidivante ou refratária ou síndrome mielodisplásica

Critério de inclusão:

• FASE I
• Doença refratária ou recidivante definida da seguinte forma: pacientes com SMD ou leucemia mielomonocítica crônica (CMML) devem ter falhado na terapia anterior (por exemplo, com um agente hipometilante, clofarabina e/ou lenalidomida); os pacientes com LMA devem ter falhado em qualquer terapia de indução anterior ou ter recaído após a terapia anterior; pacientes (qualquer idade) com MDS ou CMML que receberam terapia com um agente hipometilante e progrediram para AML são elegíveis no momento do diagnóstico de AML, independentemente de qualquer terapia anterior para AML. A classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) será usada para AML; pacientes com qualquer um dos diagnósticos elegíveis que não receberam terapia anterior são elegíveis, se não forem candidatos, a receber terapia intensiva padrão (isto é, quimioterapia à base de citarabina em altas doses).
• Os pacientes são elegíveis independentemente de seu status de mutação FLT3.
• FASE II
• COORTE 2A: Pacientes com MDS, CMML ou AML que: 60 anos de idade ou mais e recém-diagnosticados, não tratados anteriormente. A terapia prévia com hidroxiureia ou agente único ara-C para fins de controle de glóbulos brancos (WBC) é aceitável.; idade igual ou superior a 18 anos e com doença refratária ou recidivante que não recebeu mais de um regime de tratamento anterior e receberá o primeiro tratamento de resgate. Para tanto, um segundo ciclo de indução com as mesmas drogas utilizadas no primeiro ciclo, quimioterapia de consolidação ou transplante de células-tronco em remissão completa (CR) (ou resposta completa com recuperação incompleta de plaquetas [CRp] ou resposta completa com recuperação incompleta da medula óssea [ CRi]) serão considerados parte do regime anterior. A terapia prévia para MDS (ou outras malignidades) não é considerada um regime prévio para AML em pacientes que progridem de MDS (ou outras malignidades).
• COORTE 2A: Pacientes (qualquer idade) com MDS ou CMML que receberam terapia com um agente hipometilante e progrediram para AML são elegíveis no momento do diagnóstico de AML, independentemente de qualquer terapia anterior para AML. A classificação da OMS será usada para AML.
• COORTE 2A: Os pacientes devem ter evidência de FLT3 ITD em sua avaliação mais recente.
• COORTE 2B: Pacientes com MDS, CMML ou AML que: 60 anos de idade ou mais e recém-diagnosticados, não tratados anteriormente. A terapia anterior com hidroxiureia ou agente único ara-C para fins de controle de leucócitos é aceitável ou idade igual ou superior a 18 anos e com doença refratária ou recidivante que receberam não mais de dois esquemas de tratamento anteriores e receberão um segundo resgate, ou que receberam um SCT anterior e receberão seu primeiro salvamento. Para tanto, será considerado como parte do esquema anterior um segundo ciclo de indução com as mesmas drogas utilizadas no primeiro ciclo, quimioterapia de consolidação ou transplante de células-tronco em CR (ou CRp ou CRi). A terapia prévia para MDS (ou outras doenças malignas) não é considerada um regime prévio para AML em pacientes que progridem de MDS (ou outras doenças malignas)
• COORTE 2B: Pacientes (qualquer idade) com MDS ou CMML que receberam terapia com um agente hipometilante e progrediram para AML são elegíveis no momento do diagnóstico de AML, independentemente de qualquer terapia anterior para AML. A classificação da OMS será usada para AML
• COORTE 2B: Os pacientes não devem ter evidência de mutações FLT3 em sua avaliação mais recente
• FASE I E II
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Bilirrubina =< 2 x limite superior do normal (LSN).

• Alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x LSN.

  • Para pacientes com suspeita de infiltração hepática por leucemia, a ALT deve ser =< 5 LSN.
• Creatinina = < 2 x LSN.
• Os níveis séricos de potássio, magnésio e cálcio (normalizados para albumina) devem estar pelo menos dentro dos limites normais institucionais.
• Os pacientes devem fornecer consentimento informado por escrito.
• Os pacientes devem estar sem quimioterapia por 2 semanas antes de entrar neste estudo, a menos que haja evidência de doença rapidamente progressiva, e devem ter recuperado dos efeitos tóxicos dessa terapia pelo menos grau 1. Uso de hidroxiureia para pacientes com doença proliferativa rápida é permitido antes do início da terapia do estudo e durante as primeiras quatro semanas de terapia. Os dias adicionais de hidréia após 28 são permitidos conforme indicação clínica, caso a caso, após discussão com o investigador principal (PI). Outros agentes administrados transitoriamente com a intenção de controlar a proliferação rápida, como 1-2 doses de agente único ara-C ou poucas doses de sorafenibe também são permitidos.
• Mulheres com potencial para engravidar devem praticar métodos contraceptivos. As mulheres consideradas sem potencial para engravidar incluem qualquer uma das seguintes: ausência de menstruação por pelo menos 2 anos ou menstruação em 2 anos, mas amenorreica por pelo menos 2 meses e valores de hormônio luteinizante (LH) e hormônio estimulante folicular (FSH) dentro da faixa normal (de acordo com para definição de pós-menopausa para uso laboratorial) ou ooforectomia bilateral ou castração por radiação e amenorréica por pelo menos 3 meses. Mulheres com potencial para engravidar devem praticar métodos contraceptivos eficazes. Métodos eficazes de contracepção incluem métodos de barreira (p. Pacientes do sexo masculino com parceiras em idade fértil também devem praticar métodos contraceptivos.
• Teste de gravidez de urina ou soro negativo.

Critério de exclusão:

• Pacientes com alergia ou hipersensibilidade conhecida a quizartinibe, manitol, AZA, citarabina ou qualquer um de seus componentes.
• Potássio sérico < 3,5 mEq/L apesar da suplementação, ou > 5,5 mEq/L.
• Magnésio sérico acima ou abaixo do limite normal institucional, apesar do manejo adequado.
• Cálcio sérico (corrigido para os níveis de albumina) acima ou abaixo do limite normal institucional, apesar do manejo adequado.
• Doentes com compromisso significativo conhecido da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de quizartinib.
• Pacientes com qualquer outra doença conhecida concomitantemente com condição médica grave e/ou descontrolada (p. diabetes não controlada, doença cardiovascular incluindo insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio em 6 meses e hipertensão mal controlada, doença renal crônica ou infecção ativa não controlada) que possam comprometer a participação no estudo. Pacientes com malignidades ativas atuais ou qualquer remissão por < 6 meses, exceto pacientes com carcinoma in situ ou com câncer de pele não melanoma que podem ter doença ativa ou estar em remissão por menos de 6 meses.
• Pacientes com diagnóstico confirmado conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite viral ativa.
• Pacientes que tiveram qualquer procedimento cirúrgico importante dentro de 14 dias do dia 1.
• Pacientes com doença maligna conhecida do sistema nervoso central.
• Função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dos seguintes: eletrocardiografia de triagem (ECG) com QT corrigido (QTc) > 450 mseg. O intervalo QTc será calculado pelo fator de correção de Fridericia (QTcF) na triagem e no dia 5 antes da primeira dose de AC220. O QTcF será derivado do QTcF médio em triplicado; se QTcF > 450 ms no dia 5, AC220 não será administrado; pacientes com síndrome do QT longo congênito; história ou presença de taquicardia ventricular sustentada com necessidade de intervenção médica; qualquer história de fibrilação ventricular ou torsades de pointes clinicamente significativa; História conhecida de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau (pode ser elegível se o paciente tiver atualmente um marca-passo); frequência cardíaca sustentada < 50/min no ECG pré-entrada; bloqueio de ramo direito + hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifascicular); pacientes com infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses antes de iniciar o medicamento do estudo; insuficiência cardíaca congestiva (ICC) New York (NY) Heart Association classe III ou IV. Fibrilação atrial documentada dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo; pacientes que necessitam de tratamento concomitante com medicamentos que prolongam o intervalo QT/QTc ou fortes inibidores ou indutores do CYP3A4, com exceção de antibióticos, antifúngicos e antivirais usados ​​como padrão de tratamento para prevenir ou tratar infecções e outros medicamentos considerados absolutamente essenciais para o cuidado do sujeito.
• História familiar conhecida de síndrome congênita do QT longo.