Quizartinib s azacitidinem nebo cytarabinem při léčbě pacientů s relabující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémií nebo myelodysplastickým syndromem

Kritéria pro zařazení:

• FÁZE I
• Refrakterní nebo recidivující onemocnění definované následovně: u pacientů s MDS nebo chronickou myelomonocytární leukémií (CMML) by předchozí léčba selhala (např. hypomethylační látkou, klofarabinem a/nebo lenalidomidem); u pacientů s AML by měla selhat jakákoli předchozí indukční terapie nebo u nich po předchozí léčbě došlo k relapsu; pacienti (jakéhokoli věku) s MDS nebo CMML, kteří podstoupili léčbu hypometylačním činidlem a progredovali do AML, jsou způsobilí v době diagnózy AML bez ohledu na jakoukoli předchozí léčbu AML. Pro AML bude použita klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO); pacienti s některou z vhodných diagnóz, kteří nedostali žádnou předchozí terapii, jsou způsobilí, pokud nejsou kandidáty na standardní intenzivní terapii (tj. vysokodávkovou chemoterapii na bázi cytarabinu).
• Pacienti jsou způsobilí bez ohledu na jejich stav mutace FLT3.
• FÁZE II
• KOHORT 2A: Pacienti s MDS, CMML nebo AML, kteří jsou buď: ve věku 60 let nebo starší a nově diagnostikovaní, dříve neléčení. Předchozí léčba hydroxymočovinou nebo jediným činidlem ara-C za účelem kontroly bílých krvinek (WBC) je přijatelná.; věk 18 let nebo starší a s refrakterním nebo recidivujícím onemocněním, kteří nepodstoupili více než jeden předchozí léčebný režim a budou dostávat první záchranu. Za tímto účelem druhý indukční cyklus se stejnými léky použitými během prvního cyklu, konsolidační chemoterapie nebo transplantace kmenových buněk v kompletní remisi (CR) (nebo kompletní odpověď s neúplnou obnovou krevních destiček [CRp] nebo kompletní odpověď s neúplnou obnovou kostní dřeně). CRi]) bude považováno za součást předchozího režimu. Předchozí léčba MDS (nebo jiných malignit) se nepovažuje za předchozí režim pro AML u pacientů, kteří progredují z MDS (nebo jiných malignit).
• KOHORT 2A: Pacienti (jakéhokoli věku) s MDS nebo CMML, kteří podstoupili léčbu hypometylačním činidlem a progredovali do AML, jsou způsobilí v době diagnózy AML bez ohledu na jakoukoli předchozí léčbu AML. Pro AML bude použita klasifikace WHO.
• KOHORT 2A: Pacienti musí mít ve svém posledním hodnocení důkaz o FLT3 ITD.
• KOHORT 2B: Pacienti s MDS, CMML nebo AML, kteří jsou buď: 60 let nebo starší a nově diagnostikovaní, dříve neléčení. Předchozí léčba hydroxymočovinou nebo monoterapií ara-C za účelem kontroly WBC je přijatelná nebo věk 18 let nebo starší a s refrakterním nebo recidivujícím onemocněním, kteří podstoupili ne více než dva předchozí léčebné režimy a budou dostávat druhou záchranu, nebo kteří dostali předchozí SCT a budou dostávat svou první záchranu. Pro tyto účely bude druhý indukční cyklus se stejnými léky použitými během prvního cyklu, konsolidační chemoterapie nebo transplantace kmenových buněk v CR (nebo CRp nebo CRi) považován za součást předchozího režimu. Předchozí léčba MDS (nebo jiných malignit) se nepovažuje za předchozí režim pro AML u pacientů, kteří progredují z MDS (nebo jiných malignit)
• KOHORT 2B: Pacienti (jakéhokoli věku) s MDS nebo CMML, kteří podstoupili léčbu hypometylačním činidlem a progredovali do AML, jsou způsobilí v době diagnózy AML bez ohledu na jakoukoli předchozí léčbu AML. Pro AML bude použita klasifikace WHO
• KOHORT 2B: Pacienti nesmí mít ve svém posledním hodnocení žádné známky mutace FLT3
• FÁZE I A II
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Bilirubin =< 2 x horní hranice normálu (ULN).

• Alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN.

  • U pacientů s podezřením na jaterní infiltraci z leukémie by ALT měla být =< 5 ULN.
• Kreatinin =< 2 x ULN.
• Hladiny draslíku, hořčíku a vápníku v séru (normalizované na albumin) by měly být alespoň v rámci ústavních normálních limitů.
• Pacienti musí poskytnout písemný informovaný souhlas.
• Pacienti musí být bez chemoterapie 2 týdny před vstupem do této studie, pokud neexistuje důkaz o rychle progresivním onemocnění, a musí se zotavit z toxických účinků této terapie alespoň na stupeň 1. Použití hydroxymočoviny u pacientů s rychle proliferativním onemocněním je povoleno před zahájením studijní terapie a po dobu prvních čtyř týdnů terapie. Další dny hydrey po 28. roce jsou povoleny podle klinické indikace, případ od případu po projednání s hlavním zkoušejícím (PI). Povoleny jsou také další látky podávané přechodně se záměrem kontrolovat rychlou proliferaci, jako jsou 1-2 dávky jediné látky ara-C nebo několik dávek sorafenibu.
• Ženy ve fertilním věku musí používat antikoncepci. Ženy považované za ženy, které nemohou otěhotnět, zahrnují některý z následujících stavů: žádná menstruace po dobu nejméně 2 let nebo menstruace během 2 let, ale amenorea po dobu nejméně 2 měsíců a hodnoty luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v normálním rozmezí (podle na definici postmenopauzy pro laboratorní použití) nebo bilaterální ooforektomie nebo radiační kastrace a amenorea po dobu alespoň 3 měsíců. Ženy ve fertilním věku by měly používat účinné metody antikoncepce. Mezi účinné metody antikoncepce patří bariérové ​​metody (např. kondomy, diafragma), spermicidní želé nebo pěna, orální, depo provera nebo injekční antikoncepce, nitroděložní tělíska, podvázání vejcovodů a abstinence. Muži s partnerkami, které jsou v plodném věku, by také měli používat antikoncepci.
• Negativní těhotenský test v moči nebo séru.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti se známou alergií nebo přecitlivělostí na quizartinib, mannitol, AZA, cytarabin nebo na kteroukoli jejich složku.
• Sérový draslík < 3,5 mEq/l navzdory suplementaci nebo > 5,5 mEq/l.
• Sérový hořčík nad nebo pod normálním ústavním limitem navzdory adekvátní léčbě.
• Sérový vápník (upravený na hladiny albuminu) nad nebo pod normálními ústavními limity navzdory adekvátní léčbě.
• Pacienti se známým významným poškozením gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocněním, které může významně změnit absorpci quizartinibu.
• Pacienti s jakýmkoli jiným známým onemocněním současně se závažným a/nebo nekontrolovaným zdravotním stavem (např. nekontrolovaný diabetes, kardiovaskulární onemocnění včetně městnavého srdečního selhání, infarkt myokardu během 6 měsíců a špatně kontrolovaná hypertenze, chronické onemocnění ledvin nebo aktivní nekontrolovaná infekce), což by mohlo ohrozit účast ve studii. Pacienti se současnými aktivními malignitami nebo jakoukoli remisí po dobu < 6 měsíců, s výjimkou pacientů s karcinomem in situ nebo s nemelanomovým karcinomem kůže, kteří mohou mít aktivní onemocnění nebo být v remisi po dobu kratší než 6 měsíců.
• Pacienti se známou potvrzenou diagnózou infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní virové hepatitidy.
• Pacienti, kteří podstoupili jakýkoli větší chirurgický zákrok do 14 dnů ode dne 1.
• Pacienti se známým maligním onemocněním centrálního nervového systému.
• Porucha srdeční funkce včetně některé z následujících: screeningová elektrokardiografie (EKG) s korigovaným QT (QTc) > 450 ms. QTc interval bude vypočítán Fridericiovým korekčním faktorem (QTcF) při screeningu a 5. den před první dávkou AC220. QTcF bude odvozeno z průměrného QTcF v triplikátech; pokud QTcF > 450 ms v den 5, AC220 nebude podán; pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT; anamnéza nebo přítomnost setrvalé ventrikulární tachykardie vyžadující lékařskou intervenci; jakákoliv anamnéza klinicky významné ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes; Známá anamnéza srdeční blokády druhého nebo třetího stupně (může být vhodná, pokud má pacient v současné době kardiostimulátor); trvalá srdeční frekvence < 50/min na předvstupním EKG; blok pravého raménka + levý přední hemiblok (bifascikulární blok); pacienti s infarktem myokardu nebo nestabilní anginou pectoris během 6 měsíců před zahájením studie; městnavé srdeční selhání (CHF) New York (NY) Srdeční asociace třídy III nebo IV. Fibrilace síní dokumentovaná během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku; pacienti, kteří vyžadují souběžnou léčbu léky prodlužujícími QT/QTc interval nebo silnými inhibitory či induktory CYP3A4 s výjimkou antibiotik, antimykotik a antivirotik, které se používají jako standardní péče k prevenci nebo léčbě infekcí, a dalších takových léků, které jsou považovány za absolutně nezbytné za péči o předmět.
• Známá rodinná anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu.