Quizartinib avec azacitidine ou cytarabine dans le traitement de patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire ou de syndrome myélodysplasique

Critère d'intégration:

• LA PHASE I
• Maladie réfractaire ou en rechute définie comme suit : les patients atteints de SMD ou de leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) doivent avoir échoué à un traitement antérieur (par exemple, avec un agent hypométhylant, la clofarabine et/ou le lénalidomide) ; les patients atteints de LAM doivent avoir échoué à tout traitement d'induction antérieur ou avoir rechuté après un traitement antérieur ; les patients (de tout âge) atteints de SMD ou de LMMC qui ont reçu un traitement avec un agent hypométhylant et qui progressent vers la LMA sont éligibles au moment du diagnostic de la LMA, quel que soit le traitement antérieur de la LMA. La classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) sera utilisée pour la LMA ; les patients présentant l'un des diagnostics éligibles qui n'ont reçu aucun traitement antérieur sont éligibles, voire candidats, pour recevoir un traitement intensif standard (c'est-à-dire une chimiothérapie à base de cytarabine à forte dose).
• Les patients sont éligibles quel que soit leur statut de mutation FLT3.
• PHASE II
• COHORTE 2A : Patients atteints de SMD, de LMMC ou de LAM qui sont soit : âgés de 60 ans ou plus et nouvellement diagnostiqués, non traités auparavant. Un traitement antérieur avec de l'hydroxyurée ou de l'ara-C en monothérapie dans le but de contrôler les globules blancs (WBC) est acceptable.; âgés de 18 ans ou plus et atteints d'une maladie réfractaire ou en rechute qui n'ont pas reçu plus d'un traitement antérieur et recevront un premier traitement de sauvetage. A cet effet, un deuxième cycle d'induction avec les mêmes médicaments utilisés lors du premier cycle, chimiothérapie de consolidation ou greffe de cellules souches en rémission complète (RC) (ou réponse complète avec récupération incomplète des plaquettes [RCp] ou réponse complète avec récupération incomplète de la moelle osseuse [ CRi]) sera considéré comme faisant partie du régime antérieur. Un traitement antérieur pour le SMD (ou d'autres tumeurs malignes) n'est pas considéré comme un traitement antérieur pour la LAM chez les patients qui évoluent à partir d'un SMD (ou d'autres tumeurs malignes).
• COHORTE 2A : Les patients (de tout âge) atteints de SMD ou de LMMC qui ont reçu un traitement avec un agent hypométhylant et qui évoluent vers la LMA sont éligibles au moment du diagnostic de la LMA, quel que soit le traitement antérieur de la LMA. La classification de l'OMS sera utilisée pour la LAM.
• COHORTE 2A : Les patients doivent avoir des preuves de FLT3 ITD dans leur évaluation la plus récente.
• COHORTE 2B : Patients atteints de SMD, de LMMC ou de LAM qui sont : âgés de 60 ans ou plus et nouvellement diagnostiqués, non traités auparavant. Un traitement antérieur avec de l'hydroxyurée ou de l'ara-C en monothérapie dans le but de contrôler le WBC est acceptable ou âgé de 18 ans ou plus et avec une maladie réfractaire ou en rechute qui n'a pas reçu plus de deux régimes de traitement antérieurs et recevra un deuxième sauvetage, ou qui ont déjà reçu un SCT et recevront leur premier sauvetage. À cette fin, un deuxième cycle d'induction avec les mêmes médicaments utilisés au cours du premier cycle, une chimiothérapie de consolidation ou une greffe de cellules souches en RC (ou CRp ou CRi) sera considéré comme faisant partie du schéma précédent. Un traitement antérieur pour le SMD (ou d'autres tumeurs malignes) n'est pas considéré comme un traitement antérieur pour la LAM chez les patients qui évoluent à partir d'un SMD (ou d'autres tumeurs malignes)
• COHORTE 2B : Les patients (de tout âge) atteints de SMD ou de LMMC qui ont reçu un traitement avec un agent hypométhylant et qui évoluent vers la LAM sont éligibles au moment du diagnostic de LAM, quel que soit tout traitement antérieur pour la LAM. La classification de l'OMS sera utilisée pour la LMA
• COHORTE 2B : Les patients ne doivent présenter aucune preuve de mutations FLT3 lors de leur évaluation la plus récente
• PHASES I ET II
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Bilirubine =< 2 x limite supérieure de la normale (LSN).

• Alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN.

  • Pour les patients suspects d'infiltration hépatique due à une leucémie, l'ALT doit être = < 5 LSN.
• Créatinine =< 2 x LSN.
• Les taux sériques de potassium, de magnésium et de calcium (normalisés pour l'albumine) doivent être au moins dans les limites normales de l'établissement.
• Les patients doivent fournir un consentement éclairé écrit.
• Les patients doivent avoir arrêté la chimiothérapie pendant 2 semaines avant d'entrer dans cette étude, à moins qu'il n'y ait des preuves d'une maladie rapidement évolutive, et doivent avoir récupéré des effets toxiques de cette thérapie au moins au grade 1. Utilisation de l'hydroxyurée pour les patients atteints d'une maladie à prolifération rapide est autorisé avant le début du traitement à l'étude et pendant les quatre premières semaines de traitement. Les jours supplémentaires d'hydrea après 28 ans sont autorisés selon les indications cliniques, au cas par cas après discussion avec l'investigateur principal (IP). D'autres agents administrés de manière transitoire dans le but de contrôler une prolifération rapide, tels que 1 à 2 doses d'ara-C en monothérapie ou quelques doses de sorafenib, sont également autorisés.
• Les femmes en âge de procréer doivent pratiquer la contraception. Les femmes considérées comme n'étant pas en âge de procréer comprennent l'un des éléments suivants : absence de règles depuis au moins 2 ans ou règles dans les 2 ans mais aménorrhée depuis au moins 2 mois et valeurs de l'hormone lutéinisante (LH) et de l'hormone de stimulation folliculaire (FSH) dans la plage normale (selon à la définition de post-ménopausique pour le laboratoire utilisé) ou ovariectomie bilatérale ou radio-castration et aménorrhée depuis au moins 3 mois. Les femmes en âge de procréer doivent pratiquer des méthodes de contraception efficaces. Les méthodes de contraception efficaces comprennent les méthodes de barrière (par exemple, les préservatifs, le diaphragme), la gelée ou la mousse spermicide, les contraceptifs oraux, depo-provera ou injectables, les dispositifs intra-utérins, la ligature des trompes et l'abstinence. Les patients masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent également pratiquer la contraception.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif.

Critère d'exclusion:

• Patients présentant une allergie ou une hypersensibilité connue au quizartinib, au mannitol, à l'AZA, à la cytarabine ou à l'un de leurs composants.
• Potassium sérique < 3,5 mEq/L malgré la supplémentation, ou > 5,5 mEq/L.
• Magnésium sérique supérieur ou inférieur à la limite normale de l'établissement malgré une prise en charge adéquate.
• Calcium sérique (corrigé pour les taux d'albumine) supérieur ou inférieur à la limite normale de l'établissement malgré une prise en charge adéquate.
• Patients présentant une altération significative connue de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du quizartinib.
• Les patients atteints de toute autre maladie connue concomitante avec une condition médicale grave et/ou non contrôlée (par ex. diabète non contrôlé, maladie cardiovasculaire, y compris insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde dans les 6 mois et hypertension mal contrôlée, maladie rénale chronique ou infection active non contrôlée) qui pourrait compromettre la participation à l'étude. Patients atteints de tumeurs malignes actives ou en rémission depuis < 6 mois, à l'exception des patients atteints d'un carcinome in situ ou d'un cancer de la peau autre que le mélanome qui peuvent avoir une maladie active ou être en rémission depuis moins de 6 mois.
• Patients ayant un diagnostic confirmé connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'hépatite virale active.
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours suivant le jour 1.
• Patients atteints d'une maladie maligne connue du système nerveux central.
• Fonction cardiaque altérée, y compris l'un des éléments suivants : électrocardiographie de dépistage (ECG) avec un QT corrigé (QTc) > 450 msec. L'intervalle QTc sera calculé par le facteur de correction de Fridericia (QTcF) lors de la sélection et au jour 5 avant la première dose d'AC220. Le QTcF sera dérivé du QTcF moyen en trois exemplaires ; si QTcF > 450 msec au jour 5, AC220 ne sera pas administré ; les patients atteints du syndrome du QT long congénital ; antécédent ou présence de tachycardie ventriculaire soutenue nécessitant une intervention médicale ; tout antécédent de fibrillation ventriculaire cliniquement significative ou de torsades de pointes ; Antécédents connus de bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré (peut être éligible si le patient porte actuellement un stimulateur cardiaque) ; fréquence cardiaque soutenue < 50/minute sur l'ECG pré-entrée ; bloc de branche droit + hémibloc antérieur gauche (bloc bifasciculaire) ; patients atteints d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 6 mois précédant le début du médicament à l'étude ; insuffisance cardiaque congestive (ICC) Classe III ou IV de la Heart Association de New York (NY). Fibrillation auriculaire documentée dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ; les patients qui nécessitent un traitement concomitant avec des médicaments qui allongent l'intervalle QT/QTc ou des inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4, à l'exception des antibiotiques, des antifongiques et des antiviraux qui sont utilisés comme norme de soins pour prévenir ou traiter les infections et d'autres médicaments considérés comme absolument essentiels pour le soin du sujet.
• Antécédents familiaux connus de syndrome du QT long congénital.