Хизартиниб с азацитидином или цитарабином в лечении пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом

Критерии включения:

• ФАЗА I
• Рефрактерное или рецидивирующее заболевание определяется следующим образом: у пациентов с МДС или хроническим миеломоноцитарным лейкозом (ХММЛ) предшествующая терапия (например, гипометилирующим агентом, клофарабином и/или леналидомидом) должна быть неэффективной; пациенты с ОМЛ должны были иметь неудачную предыдущую индукционную терапию или иметь рецидив после предшествующей терапии; пациенты (любого возраста) с МДС или ХММЛ, которые получали терапию гипометилирующим агентом и прогрессировали до ОМЛ, имеют право на участие в момент постановки диагноза ОМЛ, независимо от предшествующей терапии ОМЛ. Для ОМЛ будет использоваться классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ); пациенты с любым из подходящих диагнозов, которые не получали предшествующую терапию, имеют право, если не являются кандидатами, пройти стандартную интенсивную терапию (т. е. химиотерапию на основе высоких доз цитарабина).
• Пациенты имеют право на участие независимо от их статуса мутации FLT3.
• ЭТАП II
• КОГОРДА 2A: Пациенты с МДС, ХММЛ или ОМЛ, которые: в возрасте 60 лет и старше и впервые диагностированы, ранее не получавшие лечения. Допустима предварительная терапия гидроксимочевиной или монопрепаратом ara-C с целью контроля лейкоцитов (WBC).; в возрасте 18 лет и старше и с рефрактерным или рецидивирующим заболеванием, которые получали не более одного предшествующего режима лечения и будут получать первую спасительную терапию. С этой целью проводят второй индукционный цикл с теми же препаратами, что и в первом цикле, консолидирующую химиотерапию или трансплантацию стволовых клеток при полной ремиссии (ПР) (или при полном ответе с неполным восстановлением тромбоцитов [CRp] или при полном ответе с неполным восстановлением костного мозга). CRi]) будет считаться частью предшествующего режима. Предшествующая терапия МДС (или других злокачественных новообразований) не считается предшествующей схемой лечения ОМЛ у пациентов с прогрессированием МДС (или других злокачественных новообразований).
• КОГОРДА 2A: Пациенты (любого возраста) с МДС или ХММЛ, которые получали терапию гипометилирующим агентом и прогрессировали до ОМЛ, соответствовали критериям на момент постановки диагноза ОМЛ, независимо от предшествующей терапии ОМЛ. Для ОМЛ будет использоваться классификация ВОЗ.
• КОГОРТА 2A: Пациенты должны иметь доказательства ITD FLT3 в их последнем обследовании.
• КОГОРДА 2B: Пациенты с МДС, ХММЛ или ОМЛ, которые: в возрасте 60 лет и старше и впервые диагностированы, ранее не получавшие лечения. Предварительная терапия гидроксимочевиной или монопрепаратом ara-C с целью контроля лейкоцитов приемлема или в возрасте 18 лет и старше и с рефрактерным или рецидивирующим заболеванием, которые получили не более двух предыдущих схем лечения и будут получать вторую спасительную терапию, или которые получили предыдущий SCT и получат свое первое спасение. С этой целью второй индукционный цикл с теми же препаратами, что и в первом цикле, консолидирующая химиотерапия или трансплантация стволовых клеток при CR (или CRp или CRi) будут считаться частью предшествующего режима. Предшествующая терапия МДС (или других злокачественных новообразований) не считается предшествующей схемой лечения ОМЛ у пациентов с прогрессированием МДС (или других злокачественных новообразований).
• КОГОРДА 2B: Пациенты (любого возраста) с МДС или ХММЛ, которые получали терапию гипометилирующим агентом и прогрессировали до ОМЛ, соответствовали критериям на момент постановки диагноза ОМЛ, независимо от предшествующей терапии ОМЛ. Для ОМЛ будет использоваться классификация ВОЗ.
• КОГОРДА 2B: у пациентов не должно быть признаков мутаций FLT3 в их последнем обследовании.
• ФАЗА I И II
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2.
• Билирубин = < 2 x верхняя граница нормы (ВГН).

• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН.

  • Для больных с подозрением на инфильтрацию печени вследствие лейкемии АЛТ должна быть < 5 ВГН.
• Креатинин = < 2 х ВГН.
• Уровни калия, магния и кальция в сыворотке (нормализованные по альбумину) должны быть, по крайней мере, в пределах установленной нормы.
• Пациенты должны предоставить письменное информированное согласие.
• Пациенты должны были отказаться от химиотерапии в течение 2 недель до включения в это исследование, если нет признаков быстро прогрессирующего заболевания, и они должны оправиться от токсических эффектов этой терапии по крайней мере до 1 степени. Использование гидроксимочевины у пациентов с быстро пролиферативным заболеванием. разрешен до начала исследуемой терапии и в течение первых четырех недель терапии. Дополнительные дни гидреи после 28 разрешены по клиническим показаниям, в каждом конкретном случае после обсуждения с главным исследователем (ИП). Другие препараты, вводимые временно с целью контроля быстрой пролиферации, такие как 1-2 дозы одного препарата ara-C или несколько доз сорафениба, также разрешены.
• Женщины детородного возраста должны использовать противозачаточные средства. Женщины, которые считаются неспособными к деторождению, включают любое из следующего: отсутствие менструаций в течение по крайней мере 2 лет или менструации в течение 2 лет, но аменорея в течение по крайней мере 2 месяцев и значения лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в пределах нормы (согласно к определению постменопаузы для лабораторных исследований) или двусторонняя овариэктомия, или лучевая кастрация и аменорея в течение не менее 3 мес. Женщины детородного возраста должны применять эффективные методы контрацепции. К эффективным методам контрацепции относятся барьерные методы (например, презервативы, диафрагма), спермицидный гель или пена, пероральные, депо-провера или инъекционные контрацептивы, внутриматочные средства, перевязка маточных труб и воздержание. Пациенты мужского пола с партнершами, способными к деторождению, также должны использовать методы контрацепции.
• Отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность.

Критерий исключения:

• Пациенты с известной аллергией или повышенной чувствительностью к квизартинибу, манниту, AZA, цитарабину или любому из их компонентов.
• Уровень калия в сыворотке < 3,5 мэкв/л, несмотря на прием добавок, или > 5,5 мэкв/л.
• Уровень магния в сыворотке выше или ниже установленного нормального предела, несмотря на адекватное лечение.
• Уровень кальция в сыворотке (с поправкой на уровень альбумина) выше или ниже установленного нормального предела, несмотря на адекватное лечение.
• Пациенты с известными значительными нарушениями функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболеваниями ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию квизартиниба.
• Пациенты с любым другим известным заболеванием, сопровождающимся тяжелым и/или неконтролируемым заболеванием (например, неконтролируемый диабет, сердечно-сосудистые заболевания, включая застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев и плохо контролируемую гипертензию, хроническое заболевание почек или активную неконтролируемую инфекцию), которые могут поставить под угрозу участие в исследовании. Пациенты с текущими активными злокачественными новообразованиями или любой ремиссией в течение < 6 месяцев, за исключением пациентов с карциномой in situ или немеланомным раком кожи, у которых может быть активное заболевание или ремиссия менее 6 месяцев.
• Пациенты с известным подтвержденным диагнозом вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активным вирусным гепатитом.
• Пациенты, перенесшие какое-либо серьезное хирургическое вмешательство в течение 14 дней после 1-го дня.
• Пациенты с известным злокачественным заболеванием центральной нервной системы.
• Нарушение функции сердца, включая любое из следующего: скрининговая электрокардиография (ЭКГ) с корригированным интервалом QT (QTc) > 450 мс. Интервал QTc будет рассчитываться по поправочному коэффициенту Фридериции (QTcF) при скрининге и на 5-й день до первой дозы AC220. QTcF будет получен из среднего значения QTcF в трех экземплярах; если QTcF > 450 мс на 5-й день, AC220 не вводят; пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT; история или наличие устойчивой желудочковой тахикардии, требующей медицинского вмешательства; любая история клинически значимой фибрилляции желудочков или torsades de pointes; Известный анамнез блокады сердца второй или третьей степени (может быть приемлемым, если у пациента в настоящее время есть кардиостимулятор); устойчивая частота сердечных сокращений < 50 в минуту на ЭКГ перед входом; блокада правой ножки пучка Гиса + левая передняя гемиблокада (бифасцикулярная блокада); пациенты с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата; застойная сердечная недостаточность (ЗСН) Нью-Йорк (Нью-Йорк) Сердечная ассоциация класса III или IV. Мерцательная аритмия, зарегистрированная в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата; пациенты, которым требуется лечение сопутствующими препаратами, удлиняющими интервал QT/QTc, или сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, за исключением антибиотиков, противогрибковых и противовирусных препаратов, которые используются в качестве стандарта для профилактики или лечения инфекций, и других таких препаратов, которые считаются абсолютно необходимыми для ухода за предметом.
• Известный семейный анамнез врожденного синдрома удлиненного интервала QT.