Quizartinib con azacitidina o citarabina nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria o sindrome mielodisplastica

Criterio di inclusione:

• FASE I
• Malattia refrattaria o recidiva definita come segue: i pazienti con MDS o leucemia mielomonocitica cronica (CMML) devono aver fallito una precedente terapia (ad es. con un agente ipometilante, clofarabina e/o con lenalidomide); i pazienti con LMA dovrebbero aver fallito qualsiasi precedente terapia di induzione o avere avuto una ricaduta dopo una precedente terapia; i pazienti (di qualsiasi età) con MDS o CMML che hanno ricevuto una terapia con un agente ipometilante e sono progrediti in AML sono idonei al momento della diagnosi di AML indipendentemente da qualsiasi precedente terapia per AML. Per l'AML verrà utilizzata la classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS); i pazienti con una qualsiasi delle diagnosi ammissibili che non hanno ricevuto alcuna terapia precedente sono eleggibili se non candidati a ricevere una terapia intensiva standard (cioè chemioterapia a base di citarabina ad alte dosi).
• I pazienti sono idonei indipendentemente dal loro stato di mutazione FLT3.
• FASE II
• COORTE 2A: Pazienti con MDS, CMML o AML che sono: età pari o superiore a 60 anni e nuova diagnosi, non trattati in precedenza. È accettabile una precedente terapia con idrossiurea o singolo agente ara-C ai fini del controllo dei globuli bianchi.; di età pari o superiore a 18 anni e con malattia refrattaria o recidiva che non hanno ricevuto più di un regime di trattamento precedente e riceveranno il primo salvataggio. A tale scopo, un secondo ciclo di induzione con gli stessi farmaci utilizzati durante il primo ciclo, chemioterapia di consolidamento o trapianto di cellule staminali in remissione completa (CR) (o risposta completa con recupero piastrinico incompleto [CRp] o risposta completa con recupero incompleto del midollo osseo. CRi]) sarà considerato parte del regime precedente. La precedente terapia per MDS (o altri tumori maligni) non è considerata un regime precedente per AML nei pazienti che progrediscono da MDS (o altri tumori maligni).
• COORTE 2A: i pazienti (di qualsiasi età) con MDS o CMML che hanno ricevuto una terapia con un agente ipometilante e sono progrediti in AML sono idonei al momento della diagnosi di AML indipendentemente da qualsiasi precedente terapia per AML. Per l'AML verrà utilizzata la classificazione dell'OMS.
• COORTE 2A: i pazienti devono avere evidenza di FLT3 ITD nella loro valutazione più recente.
• COORTE 2B: Pazienti con MDS, CMML o AML che sono: Età pari o superiore a 60 anni e nuova diagnosi, non trattati in precedenza. Una precedente terapia con idrossiurea o ara-C in monoterapia ai fini del controllo dei globuli bianchi è accettabile o di età pari o superiore a 18 anni e con malattia refrattaria o recidivante che hanno ricevuto non più di due regimi di trattamento precedenti e riceveranno un secondo trattamento di salvataggio, o che hanno ricevuto un precedente SCT e riceveranno il loro primo salvataggio. A tal fine, un secondo ciclo di induzione con gli stessi farmaci utilizzati durante il primo ciclo, la chemioterapia di consolidamento o il trapianto di cellule staminali in CR (o CRp o CRi) saranno considerati parte del regime precedente. La precedente terapia per MDS (o altri tumori maligni) non è considerata un regime precedente per AML nei pazienti che progrediscono da MDS (o altri tumori maligni)
• COORTE 2B: i pazienti (di qualsiasi età) con MDS o CMML che hanno ricevuto una terapia con un agente ipometilante e sono progrediti in AML sono idonei al momento della diagnosi di AML indipendentemente da qualsiasi precedente terapia per AML. Per l'AML verrà utilizzata la classificazione dell'OMS
• COORTE 2B: i pazienti non devono avere evidenza di mutazioni FLT3 nella loro valutazione più recente
• FASE I E II
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Bilirubina = < 2 x limite superiore della norma (ULN).

• Alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN.

  • Per i pazienti con sospetta infiltrazione epatica da leucemia, l'ALT dovrebbe essere = < 5 ULN.
• Creatinina = < 2 x ULN.
• I livelli sierici di potassio, magnesio e calcio (normalizzati per l'albumina) devono essere almeno entro i limiti normali istituzionali.
• I pazienti devono fornire il consenso informato scritto.
• I pazienti devono essere stati sospesi dalla chemioterapia per 2 settimane prima di entrare in questo studio, a meno che non vi sia evidenza di malattia rapidamente progressiva, e devono essersi ripresi dagli effetti tossici di quella terapia almeno al grado 1. Uso di idrossiurea per pazienti con malattia rapidamente proliferativa è consentito prima dell'inizio della terapia in studio e per le prime quattro settimane di terapia. I giorni aggiuntivi di hydrea dopo 28 sono consentiti come clinicamente indicato, caso per caso dopo discussione con il ricercatore principale (PI). Sono consentiti anche altri agenti somministrati transitoriamente con l'intenzione di controllare la rapida proliferazione, come 1-2 dosi di un singolo agente ara-C o poche dosi di sorafenib.
• Le donne in età fertile devono praticare la contraccezione. Le donne considerate non potenzialmente fertili includono una delle seguenti condizioni: assenza di mestruazioni da almeno 2 anni o mestruazioni entro 2 anni ma amenorrea da almeno 2 mesi e valori dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolare stimolante (FSH) entro il range di normalità (secondo alla definizione di postmenopausale per il laboratorio utilizzato) o ovariectomia bilaterale o castrazione radioattiva e amenorrea da almeno 3 mesi. Le donne in età fertile dovrebbero praticare metodi contraccettivi efficaci. Metodi contraccettivi efficaci includono metodi di barriera (ad es. Preservativi, diaframma), gelatina o schiuma spermicida, contraccettivi orali, depo provera o iniettabili, dispositivi intrauterini, legatura delle tube e astinenza. Anche i pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono praticare la contraccezione.
• Test di gravidanza su siero o urina negativo.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con allergia o ipersensibilità nota a quizartinib, mannitolo, AZA, citarabina o uno qualsiasi dei loro componenti.
• Potassio sierico < 3,5 mEq/L nonostante l'integrazione, o > 5,5 mEq/L.
• Magnesio sierico al di sopra o al di sotto del limite normale istituzionale nonostante una gestione adeguata.
• Calcemia (corretta per i livelli di albumina) al di sopra o al di sotto del limite normale istituzionale nonostante una gestione adeguata.
• Pazienti con compromissione significativa nota della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di quizartinib.
• Pazienti con qualsiasi altra malattia nota concomitante condizione medica grave e/o incontrollata (ad es. diabete non controllato, malattie cardiovascolari inclusa insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio entro 6 mesi e ipertensione scarsamente controllata, malattia renale cronica o infezione attiva non controllata) che potrebbero compromettere la partecipazione allo studio. Pazienti con tumori maligni attivi in ​​corso o qualsiasi remissione per <6 mesi, ad eccezione dei pazienti con carcinoma in situ o con carcinoma cutaneo non melanoma che possono avere malattia attiva o essere in remissione da meno di 6 mesi.
• Pazienti con una diagnosi confermata nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite virale attiva.
• Pazienti sottoposti a qualsiasi intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni dal giorno 1.
• Pazienti con malattia maligna nota del sistema nervoso centrale.
• Funzione cardiaca compromessa inclusa una delle seguenti: elettrocardiografia di screening (ECG) con QT corretto (QTc) > 450 msec. L'intervallo QTc sarà calcolato dal fattore di correzione di Fridericia (QTcF) allo screening e il giorno 5 prima della prima dose di AC220. Il QTcF sarà derivato dal QTcF medio in triplicato; se QTcF > 450 msec al giorno 5, AC220 non verrà somministrato; pazienti con sindrome congenita del QT lungo; anamnesi o presenza di tachicardia ventricolare sostenuta che richieda intervento medico; qualsiasi storia di fibrillazione ventricolare clinicamente significativa o torsioni di punta; Storia nota di blocco cardiaco di secondo o terzo grado (può essere ammissibile se il paziente ha attualmente un pacemaker); frequenza cardiaca sostenuta < 50/minuto all'ECG pre-ingresso; blocco di branca destro + emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare); pazienti con infarto miocardico o angina instabile entro 6 mesi prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio; insufficienza cardiaca congestizia (CHF) New York (NY) Heart Association classe III o IV. fibrillazione atriale documentata entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio; pazienti che richiedono un trattamento concomitante con farmaci che prolungano l'intervallo QT/QTc o forti inibitori o induttori del CYP3A4 ad eccezione di antibiotici, antimicotici e antivirali che sono utilizzati come standard di cura per prevenire o trattare infezioni e altri farmaci considerati assolutamente essenziali per la cura del soggetto.
• Storia familiare nota di sindrome congenita del QT lungo.