進行性セリアック病に対する抗体治療

バックグラウンド：

• セリアック病は、自己免疫成分を伴う複雑な炎症性疾患であり、通常はグルテンを含まない食事で退行する上皮内細胞傷害性 T リンパ球の劇的な拡大を特徴としています。
• 患者の約 10% がグルテンを含まない食事で不応性になると推定されています。
• 難治性セリアック病のサブグループは、高度にオリゴクローナルな上皮内 T リンパ球集団の拡大を特徴とし、腸疾患関連 T 細胞リンパ腫 (EATL) を発症する高いリスクを示します。
• 現在、難治性セリアック病に対する効果的な治療法はありません。
• 多くの研究は、腸上皮由来の IL-15 が、難治性セリアック病を特徴付ける上皮内リンパ球の恒常性とリンパ腫形成の破壊において重要な役割を果たしていることを示しています。
• 難治性セリアック病および EATL における IL-15 の極めて重要な役割は、セリアック病の 2 つのマウスモデルにおいて、CD122 に対する抗体 (IL-2/IL-15R ベータ) の投与によって病因的特徴が完全に逆転したという発見によってさらに裏付けられています。 IL-15 トランスプレゼンテーションとアクションをブロックします。
• BDP NCI によって cGMP 条件下で生成される IL-15 作用を遮断するモノクローナル抗体 Hu-Mik-Beta-1 を使用した、T 細胞 LGL および血球減少症の患者における第 I 相臨床試験が、NCI の代謝部門で完了しました。臨床センターNIH。

目的:

主な目的:

• 0.5 (患者 7 名) および 1.0 (患者 2 名) mg/kg の用量で漸増する難治性セリアック病患者の 2 つのグループに対する Hu-Mik-Beta-1 注入の安全性を定義する第 I 相試験。
• 難治性セリアック病患者 9 例における Hu-Mik-Beta-1 注入の臨床効果を定義し、これらの結果をセリアック病固有の検査と相関させること。

副次的な目的:

• 0.5 および 1.0 mg/kg 体重で 2 群の患者に 3 週間間隔で 3 回静脈内投与された Hu-Mik-Beta-1 の CD122 (IL-2/IL-15R ベータ) に対する受容体飽和容量の定義難治性セリアック病患者に。
• 静脈内投与された Hu-Mik-Beta-1 の免疫原性を決定します。
• セリアック病の病因に関与する細胞に特に焦点を当てて、循環および腸生検における細胞性免疫系の要素の表現型および活性化状態に対する Hu-Mik-Beta-1 の影響を決定します。

資格:

• -次の国際的に受け入れられている基準によって定義される難治性セリアック病（RCD）の患者：上皮内リンパ球による部分的または完全な絨毛萎縮を特徴とする腸の損傷に関連する持続性または再発性の症状（下痢、体重減少、および腹痛）（25以上の上皮内リンパ球によって定義される） 100個の上皮細胞あたりのリンパ球）、6〜12か月間グルテンフリーの食事を厳守しているにもかかわらず.
• Hu-Mik-Beta-1 に対する抗体の欠如。
• 患者は、組換えヒトトランスグルタミナーゼ抗体を使用して、10アッセイ単位を超える組織トランスグルタミナーゼに対する循環抗体を持ってはなりません。

デザイン：

• 患者は、メイヨー クリニックに登録され、シカゴ大学と NIH の臨床センターが実験室として関与します。 これは無作為化されていない非盲検第 I 相試験です。
• このフェーズ I 試験では、最初の患者が登録され、0.5 mg/kg の Hu-Mik-Beta-1 (患者 3 人) が投与されます。 患者は、Hu-Mik-Beta-1 を 3 週間ごとに合計 3 回投与します (1 日目、3 週目、6 週目に投与)。 特定の時点で、患者は監視されます（以下を参照）。 0.5 mg/kg の Hu-Mik-Beta-1 を投与された 3 人の患者のうち 1 人以上が NCI CTCAE バージョン 4.0 グレード 3 以上の毒性を経験した場合、4 日を超える持続期間の疲労を除いて、おそらく、または確実に注入に関連しています。 Hu-Mik-Beta-1 の投与を中止し、被験者の登録と投与を中止します。
• 第 9 週の完了時に、安全性データは治験責任医師と DSMB によってレビューされます。 0.5 mg/kg コホートの安全性データが許容できる場合、スポンサーは、0.5 mg/kg と同様の方法で評価された、0.5 mg/kg を超える用量で追加の患者を登録することができます (例: 1 を投与するためにさらに 3 人の患者mg/kg Hu-Mik-Beta-1 を 3 週間ごとに合計 3 回投与します。
• 修正: 3 人の被験者は、重篤な有害事象なしに 0.5mg/kg の試験投与を完了しました。 その後、2 人の被験者が 1.0mg/kg の用量に無作為に割り付けられ、両方とも薬剤に関連する可能性のある重篤な有害事象を経験しました。 被験者5は、研究中にイベントを経験しました。腹腔内の自由な空気に関連する急性憩室炎は、抗生物質で解決されました。 同じく 1.0 mg/kg を投与された被験者 4 は、重度の便秘を伴う投与を完了してから数か月後に結腸穿孔を経験しました。 これらのイベントは DSMP によって審査されました。 これらは1.0mg/kgで治療された被験者で発生したため、直接的な原因と結果を確立することはできませんが、用量漸増は中止され、研究は0.5mg/Kgを使用した最低用量で完了したと判断されました. この変更は、残りの 4 人の被験者に 0.5mg/kg の用量でのみ追加の被験者を募集することを提案しました。

モニタリング：

- 特定の時点で、次の心臓検査/研究が取得され、その後の投与前に結果がレビューされます (3 週目および 6 週目):

私。スクリーニング時の心電図 (-4 ～ 0 週)、1 日目、3 週目、6 週目、7 週目。

ii.スクリーニング時の CK-MB およびトロポニン I (-4 週から 0 週)、1 日目、7 日目、3 週目、6 週目、および 7 週目。

さらに、スクリーニング時（-4 ～ 0 週）および 7 週時の心エコー図。

• NKG2D、CD94、NKG2C、NKG2A、NKb44、NKb30、CD158、およびグランザイムの発現に関する末梢血単核細胞および経口腸生検のFACS。
• CD8 T 細胞、マルチプレックス PCR による TCR ガンマ再構成、CD8 および CD3 発現の蛍光分析、高解像度 PCR 発現を分析するために、初回注入時および 3 回目の注入後 1 週間前後または -3 日後に腸生検の免疫プロファイリングを実施免疫グロブリン遺伝子の再構成、および異常な IEL 活性化を反映する IEL、ERK、および JNK のリン酸化。
• さらに、IL-15、IL-15R アルファ、およびインターフェロン アルファの発現を、腸生検の細胞および血清でアッセイします。
• CD122 (IL2/IL-15R ベータ) の飽和を定義するための、Hu-Mik-Beta-1 および Hu-Mik-Beta-3 を使用した PBMC の FACS。

エンドポイント:

• 完全な臨床反応と、20 週時点での臨床生化学的結果による。
• Hu-Mik-Beta-1 の二次部分奏効、奏効期間、毒性、免疫原性。