Protilátková léčba pokročilé celiakie

Pozadí:

• Celiakie je komplexní zánětlivé onemocnění s autoimunitní složkou charakterizované dramatickou expanzí intraepiteliálních cytotoxických T lymfocytů, které obvykle regredují při bezlepkové dietě.
• Odhaduje se, že přibližně 10 % pacientů se stane rezistentními na bezlepkovou dietu.
• Podskupina refrakterní celiakie je charakterizována expanzí vysoce oligoklonální intraepiteliální populace T-lymfocytů, která vykazuje vysoké riziko rozvoje T-buněčného lymfomu spojeného s enteropatií (EATL).
• V současné době neexistuje účinná léčba refrakterní celiakie.
• Řada studií ukazuje, že IL-15 odvozený ze střevního epitelu hraje kritickou roli v narušené intraepiteliální lymfocytární homeostáze a lymfomagenezi, která charakterizuje refrakterní celiakii.
• Klíčová role IL-15 u refrakterní celiakie a EATL je dále podpořena zjištěním, že u dvou myších modelů celiakie byly patognomické rysy zcela zvráceny podáním protilátky proti CD122 (IL-2/IL-15R beta) který blokuje transprezentaci a působení IL-15.
• Fáze I klinické studie u pacientů s T-buněčnou LGL a hematocytopenií s použitím monoklonální protilátky Hu-Mik-Beta-1, která blokuje působení IL-15 produkovaného za podmínek cGMP pomocí BDP NCI, byla dokončena v Metabolism Branch, NCI v v klinickém centru NIH.

Cíle:

Primární cíle:

• Fáze I studie k definování bezpečnosti infuzí Hu-Mik-Beta-1 2 skupinám pacientů, každá s refrakterní celiakií při eskalaci dávek 0,5 (7 pacientů) a 1,0 (2 pacienti) mg/kg.
• Definovat klinickou účinnost infuzí Hu-Mik-Beta-1 u 9 pacientů s refrakterní celiakií a korelovat tato zjištění s testy specifickými pro celiakii.

Sekundární cíle:

• Definice receptorové saturační kapacity na CD122 (IL-2/IL-15R beta) intravenózně podaného Hu-Mik-Beta-1 podávaného v 0,5 a 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti 2 skupinám pacientů při třech příležitostech oddělených 3 týdny u pacientů s refrakterní celiakií.
• Stanovte imunogenicitu intravenózně podaného Hu-Mik-Beta-1.
• Stanovte účinky Hu-Mik-Beta-1 na fenotyp a stav aktivace prvků buněčného imunitního systému v oběhu a ve střevních biopsiích se zvláštním zaměřením na buňky podílející se na patogenezi celiakie.

Způsobilost:

• Pacienti s refrakterní celiakií (RCD) definovanou následujícími mezinárodně uznávanými kritérii: přetrvávající nebo opakující se symptomy (průjem, úbytek hmotnosti a bolesti břicha) spojené s poškozením střev charakterizované parciální až celkovou atrofií klků s intraepiteliálními lymfocyty (definované >25 intraepiteliálními lymfocytů na 100 epiteliálních buněk) i přes přísné dodržování bezlepkové diety po dobu 6-12 měsíců.
• Nedostatek protilátek proti Hu-Mik-Beta-1.
• Pacienti nemají mít cirkulující protilátky proti tkáňové transglutamináze, které jsou větší než 10 testovacích jednotek používajících rekombinantní lidské transglutaminázové protilátky.

Design:

• Pacienti budou zapsáni a léčeni na klinice Mayo s University of Chicago a klinickým centrem v NIH zapojenými jako laboratoře. Toto je nerandomizovaná otevřená studie fáze I.
• V této fázi I studie jsou zařazeni počáteční pacienti, kteří obdrží 0,5 mg/kg Hu-Mik-Beta-1 (3 pacienti). Pacienti dostávají Hu-Mik-Beta-1 každé 3 týdny v celkovém počtu 3 dávek (podaných v den 1, týden 3 a týden 6). V určitých časových okamžicích jsou pacienti sledováni (viz níže). Pokud se u 1 nebo více ze 3 pacientů, kteří dostávají 0,5 mg/kg Hu-Mik-Beta-1, objeví toxicita NCI CTCAE verze 4.0 stupně 3 nebo vyšší s výjimkou únavy trvající > 4 dny, která pravděpodobně, pravděpodobně nebo určitě souvisí s infuzí Hu-Mik-Beta-1, registrace subjektu a dávkování je zastaveno.
• Na konci 9. týdne jsou bezpečnostní údaje přezkoumány hlavním zkoušejícím a DSMB. Pokud jsou údaje o bezpečnosti v kohortě 0,5 mg/kg přijatelné, může sponzor poté zapsat další pacienty v dávkách vyšších než 0,5 mg/kg, hodnocených podobným způsobem jako u 0,5 mg/kg (např. 3 další pacienti, kteří obdrží 1 mg/kg Hu-Mik-Beta-1 každé 3 týdny, celkem 3 dávky.
• Modifikace: Tři subjekty dokončily studii s dávkou 0,5 mg/kg bez závažných nežádoucích účinků. Dva jedinci byli poté randomizováni na dávku 1,0 mg/kg a oba zaznamenali závažné nežádoucí příhody s možnou souvislostí s činidlem. Subjekt 5 prodělal během studie událost, akutní divertikulitidu spojenou s volným intraperitoneálním vzduchem léčeným antibiotiky s ústupem. Subjekt 4, který také dostal 1,0 mg/kg, zaznamenal perforaci tlustého střeva mnoho měsíců po dokončení dávkování spojenou s těžkou zácpou. Tyto události byly přezkoumány DSMP. Bylo stanoveno, že i když přímá příčina a účinek nelze stanovit, protože k nim došlo u subjektů léčených dávkou 1,0 mg/kg, od eskalace dávky se upustilo a studie byla dokončena s nejnižší použitou dávkou 0,5 mg/kg. Tato modifikace navrhla, aby byli další jedinci zařazeni pouze v dávce 0,5 mg/kg u zbývajících 4 subjektů.

Sledování:

- V určitých časových okamžicích jsou získány následující srdeční testy/studie, přičemž výsledky jsou přezkoumány před následnými dávkami (v týdnu 3 a v týdnu 6):

i. EKG při screeningu (4. až 0. týden), 1. den, 3. týden, 6. týden a 7. týden.

ii. CK-MB a troponin I při screeningu (týden -4 až 0), 1. den, 7. den, 3. týden, 6. týden a 7. týden.

Navíc echokardiogram při screeningu (týden -4 až 0) a 7. týden.

• FACS mononukleárních buněk periferní krve a biopsie ústního střeva pro expresi NKG2D, CD94, NKG2C, NKG2A, NKb44, NKb30, CD158 a granzymu.
• Imunitní profilování na střevních biopsiích provedených při první infuzi a jeden týden + nebo -3 dny po třetí infuzi za účelem analýzy CD8 T-buněk, TCR gama přeuspořádání pomocí multiplexní PCR a fluorescenční analýzy exprese CD8 a CD3, exprese PCR s vysokým rozlišením pro přeuspořádání genu imunoglobulinu a pro fosforylaci IEL, ERK a JNK odrážející abnormální aktivaci IEL.
• Dále bude testována exprese IL-15, IL-15R alfa a interferonu alfa v buňkách střevní biopsie a v séru.
• FACS PBMC s Hu-Mik-Beta-1 a Hu-Mik-Beta-3 pro definování saturace CD122 (IL2/IL-15R beta).

Koncové body:

• Kompletní klinická odpověď a podle klinických biochemických výsledků v časovém bodě 20 týdnů.
• Sekundární parciální odpověď, trvání odpovědi, toxicity, imunogenicita Hu-Mik-Beta-1.