Tratamiento con anticuerpos para la enfermedad celíaca avanzada
Estudio de fase I del anticuerpo monoclonal humanizado Mik-Beta-1 dirigido contra IL-2/IL-15R beta (CD122) que bloquea la acción de IL-15 en pacientes con enfermedad celíaca refractaria
Antecedentes:
- La enfermedad celíaca es una afección en la que el sistema inmunitario ataca las células del intestino delgado. El intestino se inflama y no puede digerir los alimentos adecuadamente. La enfermedad suele causar una reacción a los alimentos que contienen gluten. La mayoría de las personas pueden tratar la enfermedad celíaca con una dieta sin gluten. Sin embargo, algunas personas tienen problemas de digestión incluso con una dieta sin gluten. Los investigadores quieren probar una nueva terapia de anticuerpos para la enfermedad celíaca. El tratamiento puede bloquear la reacción inmunitaria que causa la enfermedad. Probarán este anticuerpo en personas que tienen enfermedad celíaca que no ha respondido a una dieta sin gluten.
Objetivos:
- Para ver si la terapia con anticuerpos es un tratamiento seguro y eficaz para la enfermedad celíaca que no ha respondido a los tratamientos estándar.
Elegibilidad:
- Individuos de al menos 18 años de edad que han estado en una dieta sin gluten durante 6 a 12 meses pero aún tienen síntomas de enfermedad celíaca.
Diseño:
- Los participantes serán evaluados con un examen físico e historial médico. Se recogerán muestras de sangre. Estas muestras ayudarán a determinar si es probable que funcione el tratamiento con anticuerpos específicos.
- Antes del comienzo del estudio, a los participantes se les realizará una biopsia del intestino delgado.
- Los participantes recibirán tres dosis del anticuerpo del estudio en forma de inyecciones. Estas dosis se administrarán con 3 semanas de diferencia.
- El tratamiento se controlará con análisis de sangre y pruebas de función cardíaca. Los participantes también tendrán una segunda biopsia de intestino delgado dentro de una semana después de la última dosis del anticuerpo.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Antecedentes:
- La enfermedad celíaca es un trastorno inflamatorio complejo con un componente autoinmune caracterizado por una expansión dramática de los linfocitos T citotóxicos intraepiteliales que generalmente retroceden con una dieta libre de gluten.
- Se estima que aproximadamente el 10% de los pacientes se vuelven refractarios a una dieta sin gluten.
- Un subgrupo de enfermedad celíaca refractaria se caracteriza por la expansión de una población de linfocitos T intraepiteliales altamente oligoclonales que presenta un alto riesgo de desarrollar linfoma de células T asociado a enteropatía (EATL).
- Actualmente no existe una terapia eficaz para la enfermedad celíaca refractaria.
- Varios estudios indican que la IL-15 derivada del epitelio intestinal desempeña un papel fundamental en la alteración de la homeostasis de los linfocitos intraepiteliales y en la linfomagénesis que caracteriza a la enfermedad celíaca refractaria.
- El papel fundamental de la IL-15 en la enfermedad celíaca refractaria y la EATL está respaldado por el hallazgo de que en dos modelos murinos de enfermedad celíaca, las características patognomónicas se revirtieron por completo mediante la administración de un anticuerpo contra CD122 (IL-2/IL-15R beta) que bloquea la transpresentación y acción de IL-15.
- Se completó un ensayo clínico de Fase I en pacientes con LGL de células T y hematocitopenia usando el anticuerpo monoclonal, Hu-Mik-Beta-1 que bloquea la acción de IL-15 producida bajo condiciones cGMP por el BDP NCI en la Rama de Metabolismo, NCI en el Centro Clínico NIH.
Objetivos:
Objetivos principales:
- Ensayo de fase I para definir la seguridad de las infusiones de Hu-Mik-Beta-1 a 2 grupos de pacientes cada uno con enfermedad celíaca refractaria en dosis crecientes de 0,5 (7 pacientes) y 1,0 (2 pacientes) mg/kg.
- Definir la eficacia clínica de las infusiones de Hu-Mik-Beta-1 en 9 pacientes con enfermedad celíaca refractaria y correlacionar estos hallazgos con las pruebas específicas de la enfermedad celíaca.
Objetivos secundarios:
- Definición de la capacidad de saturación del receptor en CD122 (IL-2/IL-15R beta) de Hu-Mik-Beta-1 administrado por vía intravenosa a 0,5 y 1,0 mg/kg de peso corporal a 2 grupos de pacientes en tres ocasiones separadas por 3 semanas en pacientes con enfermedad celíaca refractaria.
- Determinar la inmunogenicidad de Hu-Mik-Beta-1 administrado por vía intravenosa.
- Determinar los efectos de Hu-Mik-Beta-1 sobre el fenotipo y el estado de activación de los elementos del sistema inmune celular en la circulación y en biopsias intestinales con especial foco en las células implicadas en la patogenia de la enfermedad celíaca.
Elegibilidad:
- Pacientes con enfermedad celíaca refractaria (RCD) definida por los siguientes criterios aceptados internacionalmente: síntomas persistentes o recurrentes (diarrea, pérdida de peso y dolor abdominal) asociados con daño intestinal caracterizado por atrofia parcial o total de las vellosidades con linfocitos intraepiteliales (definido por >25 linfocitos por 100 células epiteliales) a pesar de una estricta adherencia a una dieta libre de gluten durante 6-12 meses.
- Falta de anticuerpos contra Hu-Mik-Beta-1.
- Los pacientes no deben tener anticuerpos circulantes contra la transglutaminasa tisular que superen las 10 unidades de ensayo utilizando anticuerpos contra la transglutaminasa humana recombinante.
Diseño:
- Los pacientes serán inscritos y tratados en la Clínica Mayo con la Universidad de Chicago y el Centro Clínico de los NIH involucrados como sitios de laboratorio. Este es un ensayo de fase I abierto no aleatorizado.
- En este ensayo de fase I, los pacientes iniciales se inscriben para recibir 0,5 mg/kg de Hu-Mik-Beta-1 (3 pacientes). Los pacientes reciben Hu-Mik-Beta-1 cada 3 semanas por un total de 3 dosis (administradas el día 1, la semana 3 y la semana 6). En puntos específicos en el tiempo, los pacientes son monitoreados (ver más abajo). Si 1 o más de los 3 pacientes que reciben 0,5 mg/kg de Hu-Mik-Beta-1 experimentan una toxicidad de grado 3 o mayor de la versión 4.0 de NCI CTCAE, con la excepción de fatiga de más de 4 días de duración posiblemente, probablemente o definitivamente relacionada con la infusión de Hu-Mik-Beta-1, se detiene el registro de sujetos y la dosificación.
- Al finalizar la semana 9, el investigador principal y el DSMB revisan los datos de seguridad. Si los datos de seguridad en la cohorte de 0,5 mg/kg son aceptables, el patrocinador puede inscribir a pacientes adicionales en dosis superiores a 0,5 mg/kg, evaluadas de manera similar a la de 0,5 mg/kg (p. ej., 3 pacientes más para recibir 1 mg/kg Hu-Mik-Beta-1 cada 3 semanas hasta un total de 3 dosis.
- Modificación: tres sujetos completaron la dosificación del estudio con 0,5 mg/kg sin eventos adversos graves. Luego, dos sujetos fueron aleatorizados a una dosis de 1,0 mg/kg y ambos experimentaron eventos adversos graves con una posible conexión con el agente. El sujeto 5 experimentó un evento durante el estudio, diverticulitis aguda asociada con aire intraperitoneal libre tratado con antibióticos con resolución. El sujeto 4 que también recibió 1,0 mg/kg experimentó una perforación del colon muchos meses después de completar la dosificación asociada con estreñimiento severo. Estos eventos fueron revisados por el DSMP. Se determinó que, aunque no se puede establecer la causa y el efecto directos porque ocurrieron en sujetos tratados con 1,0 mg/kg, se abandonó el aumento de la dosis y se completó el estudio con la dosis más baja utilizada de 0,5 mg/kg. Esta modificación proponía que cualquier sujeto adicional fuera reclutado solo a la dosis de 0,5 mg/kg en los 4 sujetos restantes.
Vigilancia:
- En puntos específicos en el tiempo se obtienen las siguientes pruebas/estudios cardíacos, los resultados se revisan antes de las dosis posteriores (en la semana 3 y la semana 6):
i. EKG en la selección (Semana -4 a 0), Día 1, Semana 3, Semana 6 y Semana 7.
ii. CK-MB y troponina I en la selección (Semana -4 a 0), Día 1, Día 7, Semana 3, Semana 6 y Semana 7.
Además, un ecocardiograma en la selección (Semana -4 a 0) y Semana 7.
- FACS de células mononucleares de sangre periférica y biopsias intestinales perorales para la expresión de NKG2D, CD94, NKG2C, NKG2A, NKb44, NKb30, CD158 y granzima.
- Perfil inmunológico en biopsias intestinales realizadas en la primera infusión y una semana + o -3 días después de la tercera infusión para analizar células T CD8, reordenamientos gamma de TCR mediante PCR multiplex y análisis de fluorescencia de la expresión de CD8 y CD3, expresión de PCR de alta resolución para el reordenamiento del gen de la inmunoglobulina y para la fosforilación de IEL, ERK y JNK que refleja una activación anormal de IEL.
- Además, se ensayará la expresión de IL-15, IL-15R alfa e interferón alfa en las células de la biopsia intestinal y en el suero.
- FACS de PBMC con Hu-Mik-Beta-1 y Hu-Mik-Beta-3 para definir la saturación de CD122 (IL2/IL-15R beta).
Puntos finales:
- Respuesta clínica completa y por resultados bioquímicos clínicos en el punto de tiempo de 20 semanas.
- Respuesta parcial secundaria, duración de la respuesta, toxicidades, inmunogenicidad de Hu-Mik-Beta-1.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
- Mayo Clinic, Rochester
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN
2.1.1.1 Los pacientes deben ser mayores o iguales a 18 años.
2.1.1.2 Todos los pacientes deben tener un diagnóstico patológicamente confirmado de enfermedad celíaca refractaria (RCD) definida por criterios internacionalmente aceptados de síntomas persistentes y recurrentes (diarrea, pérdida de peso y dolor abdominal) asociados con daño intestinal, caracterizado por atrofia parcial o total de las vellosidades con linfocitos intraepiteliales. definida por > 25 linfocitos intraepiteliales por 100 células epiteliales.
2.1.1.3 Persistencia de los signos y síntomas anteriores a pesar de la estricta adherencia a una dieta libre de gluten durante 6-12 meses
2.1.1.4 Los pacientes deben haber tenido anticuerpos circulantes contra la transglutaminasa-1 o una serología específica celíaca similar
2.1.1.5 Los pacientes deben tener una esperanza de vida > 3 meses
2.1.1.6 Los pacientes deben tener una creatinina de menos de 2,0 mg/dl o, si el paciente tiene una creatinina elevada, el aclaramiento de creatinina medido (Ccr) debe ser > 60 ml/min/1,73 m(2)
2.1.1.7 Los pacientes deben tener una fosfatasa alcalina sérica, ALT (SGPT) y AST (SGOT) inferior a 3 veces los límites superiores de lo normal (LSN)
2.1.1.8 Los pacientes deben tener una bilirrubina total de menos de 2,5 x ULN
2.1.1.9 Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo beta HCG negativa en la selección inicial y dentro de los 3 días anteriores al registro.
2.1.1.10 Los pacientes que reciben una dosis estable (> 4 semanas) de terapia con corticosteroides igual a 20 mg de prednisona por día o menos son elegibles
2.1.1.11 Se permitirá la participación en el estudio a pacientes con antecedentes de carcinoma basocelular o neoplasia intraepitelial de la superficie uterina tratados curativamente.
2.1.1.12 Los pacientes deben ser capaces de comprender y firmar un consentimiento informado.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN
2.1.2.1 Pacientes incluidos en otro estudio terapéutico
2.1.2.2 Pacientes con antecedentes de trombosis venosa
2.1.2.3 Pacientes con anticuerpos contra Hu-Mik-Beta-1
2.1.2.4 Una contraindicación para la terapia con anticuerpos monoclonales, incluidos los eventos adversos relacionados con la terapia previa con anticuerpos monoclonales. Los registros médicos permanentes de los pacientes que hayan recibido terapia con anticuerpos serán revisados por el investigador del estudio.
2.1.2.5 Cualquier infección bacteriana, micobacteriana u otra viral (p. ej., virus del herpes), fúngica, parasitaria o protozoaria no controlada o crónica.
2.1.2.6 Historia de malignidad (activa o en los últimos 5 años)
2.1.2.7 Pacientes con infección por VIH (anticuerpos positivos) con pruebas moleculares confirmatorias positivas
2.1.2.8 Pacientes con hepatitis B crónica o hepatitis C crónica
2.1.2.9 Mujeres embarazadas o lactantes. Mujeres que no utilizan un método anticonceptivo aceptable. El investigador determinará la aceptabilidad de varios métodos anticonceptivos. Mujeres posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente que tengan documentación del estado posmenopáusico o disponibilidad de esterilidad quirúrgica antes de la inscripción.
2.1.2.10 Pacientes con comorbilidades significativas, incluida hipertensión no controlada (presión arterial diastólica > 115 mm/Hg), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (> N.Y.H.A. Clase II), diabetes mal controlada, enfermedad pulmonar crónica grave, angioplastia coronaria o enfermedad miocárdica. infarto en los últimos 6 meses o arritmias cardíacas auriculares o ventriculares no controladas.
2.1.2.11 Pruebas de detección/línea de base anormales que excedan los límites descritos a continuación:
- Recuento total de glóbulos blancos (WBC)
- Recuento de plaquetas
- INR mayor o igual a 1,5
- Nivel de creatinina sérica > 1,5 mg/dL
- Alanina transaminasa sérica, aspartato transaminasa o creatinina quinasa > 2 veces los límites superiores de lo normal
2.1.2.12 Pacientes con antecedentes de un trastorno psiquiátrico que pueda interferir en la comprensión y cumplimiento de este protocolo, y el seguimiento requerido
2.1.2.13 Exclusión a discreción del IP o delegado si la participación en el estudio se considera demasiado riesgosa (p. ej., ascitis o derrame pleural o pericárdico clínicamente significativo)
2.1.2.14 Incapacidad para dar consentimiento informado
2.1.2.15 Historia de diverticulitis
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: 1
Hu-Mik-Beta-1 cada 3 semanas
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Hu-Mik-Beta-1 cada 3 semanas por un total de 3 dosis (administradas el día 1, la semana 3 y la semana 6)
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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seguridad de Hu MIK Beta 1 en pacientes con enfermedad celíaca
Periodo de tiempo: fin de semana 9
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Los eventos serán tabulados e informados por grado con evaluación también de medicamentos de apoyo y marcadores sustitutos de absorción tales como índice de masa corporal, albúmina y hemoglobina.
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fin de semana 9
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Trier JS. Celiac sprue. N Engl J Med. 1991 Dec 12;325(24):1709-19. doi: 10.1056/NEJM199112123252406. No abstract available.
- Ryan BM, Kelleher D. Refractory celiac disease. Gastroenterology. 2000 Jul;119(1):243-51. doi: 10.1053/gast.2000.8530.
- Cellier C, Delabesse E, Helmer C, Patey N, Matuchansky C, Jabri B, Macintyre E, Cerf-Bensussan N, Brousse N. Refractory sprue, coeliac disease, and enteropathy-associated T-cell lymphoma. French Coeliac Disease Study Group. Lancet. 2000 Jul 15;356(9225):203-8. doi: 10.1016/s0140-6736(00)02481-8.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
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Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 999913148
- 13-C-N148
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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