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진행성 셀리악병에 대한 항체 치료

2020년 1월 16일 업데이트: National Cancer Institute (NCI)

난치성 셀리악병 환자에서 IL-15 작용을 차단하는 IL-2/IL-15R 베타(CD122)에 대한 인간화 Mik-베타-1 단클론 항체의 1상 연구

배경:

- 체강 질병은 면역 체계가 소장의 세포를 공격하는 상태입니다. 장에 염증이 생기고 음식을 제대로 소화하지 못합니다. 이 질병은 대부분 글루텐이 포함된 식품에 대한 반응을 일으킵니다. 대부분의 사람들은 글루텐 프리 식단으로 체강 질병을 치료할 수 있습니다. 그러나 일부 사람들은 글루텐이 없는 식단에서도 소화 문제가 있습니다. 연구자들은 셀리악병에 대한 새로운 항체 요법을 시도하고 싶어합니다. 치료는 질병을 유발하는 면역 반응을 차단할 수 있습니다. 그들은 무글루텐 식단에 반응하지 않는 체강 질병이 있는 사람들에게 이 항체를 테스트할 것입니다.

목표:

- 항체 요법이 표준 치료에 반응하지 않는 체강 질병에 대한 안전하고 효과적인 치료법인지 확인합니다.

적임:

- 6~12개월 동안 글루텐 프리 식단을 유지했지만 체강 질병 증상이 있는 18세 이상의 개인.

설계:

  • 참가자는 신체 검사 및 병력으로 선별됩니다. 혈액 샘플을 수집합니다. 이 샘플은 특정 항체 치료가 효과가 있을지 판단하는 데 도움이 됩니다.
  • 연구가 시작되기 전에 참가자는 소장 생검을 받게 됩니다.
  • 참가자는 3회 분량의 연구 항체를 주사로 받게 됩니다. 이 용량은 3주 간격으로 투여됩니다.
  • 치료는 혈액 검사와 심장 기능 검사로 모니터링됩니다. 참가자는 또한 마지막 항체 투여 후 일주일 이내에 두 번째 소장 생검을 받게 됩니다.

연구 개요

상태

완전한

정황

개입 / 치료

상세 설명

배경:

  • 셀리악병은 일반적으로 글루텐이 없는 식단에서 퇴행하는 상피내 세포독성 T 림프구의 극적인 확장을 특징으로 하는 자가면역 성분을 가진 복합 염증성 장애입니다.
  • 약 10%의 환자가 무글루텐 식이 요법에 불응하는 것으로 추정됩니다.
  • 난치성 체강 질병의 하위 그룹은 장병 관련 T 세포 림프종(EATL) 발병 위험이 높은 고도의 희소클론성 상피내 T 림프구 집단의 확장을 특징으로 합니다.
  • 현재 난치성 체강 질병에 대한 효과적인 치료법은 없습니다.
  • 다수의 연구는 장 상피 유래 IL-15가 불응성 체강 질병을 특징짓는 파괴된 상피내 림프구 항상성 및 림프종 생성에서 중요한 역할을 한다는 것을 나타냅니다.
  • 난치성 체강 질병 및 EATL에서 IL-15의 중추적 역할은 체강 질병의 두 쥐 모델에서 CD122(IL-2/IL-15R 베타)에 대한 항체의 투여에 의해 병리학적 특징이 완전히 역전되었다는 발견에 의해 추가로 뒷받침됩니다. IL-15 transpresentation 및 action을 차단합니다.
  • BDP NCI에 의해 cGMP 조건에서 생성된 IL-15 작용을 차단하는 단클론 항체 Hu-Mik-Beta-1을 사용하여 T 세포 LGL 및 혈구 감소증 환자를 대상으로 한 1상 임상 시험이 미국 국립암연구소의 대사 분과에서 완료되었습니다. 임상 센터 NIH.

목표:

주요 목표:

  • 0.5(7명의 환자) 및 1.0(2명의 환자) mg/kg 용량에서 불응성 셀리악병 환자 각각에 대한 Hu-Mik-Beta-1 주입의 안전성을 정의하기 위한 1상 시험.
  • 불응성 체강 질병이 있는 9명의 환자에서 Hu-Mik-Beta-1 주입의 임상적 효능을 정의하고 이러한 결과를 체강 질병 특이적 테스트와 연관시키기 위해.

보조 목표:

  • 0.5 및 1.0 mg/kg 체중을 3주 간격으로 3회에 걸쳐 2그룹의 환자에게 정맥 투여한 Hu-Mik-Beta-1의 CD122(IL-2/IL-15R 베타)에 대한 수용체 포화 용량의 정의 난치성 체강 질병 환자에서.
  • 정맥 투여된 Hu-Mik-Beta-1의 면역원성을 결정합니다.
  • 체강 질병의 병인에 연루된 세포에 특별히 초점을 두고 순환 및 장 생검에서 세포 면역 체계 요소의 표현형 및 활성화 상태에 대한 Hu-Mik-Beta-1의 효과를 결정합니다.

적임:

  • 다음의 국제적으로 인정된 기준에 의해 정의된 불응성 체강 질병(RCD) 환자: 상피내 림프구가 있는 부분적 내지 전체 융모 위축을 특징으로 하는 장 손상과 관련된 지속적 또는 재발성 증상(설사, 체중 감소 및 복통)(>25 6-12개월 동안 글루텐 프리 식단을 엄격히 준수했음에도 불구하고 상피 세포 100개당 림프구 수).
  • Hu-Mik-Beta-1에 대한 항체 부족.
  • 환자는 재조합 인간 트랜스글루타미나제 항체를 사용하여 10 분석 단위보다 큰 조직 트랜스글루타미나제에 대한 순환 항체를 갖지 않아야 합니다.

설계:

  • 환자는 시카고 대학과 NIH의 임상 센터가 실험실 사이트로 포함된 Mayo Clinic에서 등록 및 치료를 받게 됩니다. 이는 비무작위 오픈라벨 1상 시험입니다.
  • 이 I상 시험에서 초기 환자는 0.5mg/kg의 Hu-Mik-Beta-1(3명의 환자)을 받도록 등록됩니다. 환자는 Hu-Mik-Beta-1을 3주마다 총 3회(1일차, 3주차 및 6주차) 투여받습니다. 특정 시점에서 환자를 모니터링합니다(아래 참조). 0.5mg/kg의 Hu-Mik-Beta-1을 투여받은 3명의 환자 중 1명 이상이 NCI CTCAE 버전 4.0 3등급 이상의 독성을 경험하는 경우(단, 피로가 4일 이상 지속되는 경우 제외) 주입과 관련이 있을 가능성이 있거나 확실하게 있을 수 있습니다. Hu-Mik-Beta-1의 피험자 등록 및 투약이 중단됩니다.
  • 9주가 끝나면 안전성 데이터를 주임 연구원과 DSMB가 검토합니다. 0.5mg/kg 코호트의 안전성 데이터가 허용 가능한 경우, 후원사는 0.5mg/kg과 유사한 방식으로 평가된 0.5mg/kg 이상의 용량으로 추가 환자를 등록할 수 있습니다(예: mg/kg Hu-Mik-Beta-1을 3주마다 총 3회 투여합니다.
  • 수정: 3명의 피험자가 심각한 부작용 없이 0.5mg/kg으로 연구 투약을 완료했습니다. 2명의 피험자가 1.0mg/kg 용량으로 무작위 배정되었고 둘 다 약물과의 관련 가능성이 있는 심각한 부작용을 경험했습니다. 피험자 5는 연구 중에 항생제로 치료된 자유 복강내 공기와 관련된 급성 게실염을 경험했습니다. 또한 1.0mg/kg을 투여받은 피험자 4는 심각한 변비와 관련된 투약을 완료한 후 수개월 후에 결장 천공을 경험했습니다. 이러한 이벤트는 DSMP에서 검토했습니다. 1.0mg/kg을 투여한 피험자에서 발생하였기 때문에 직접적인 인과관계를 규명할 수는 없으나 증량을 포기하고 최저용량인 0.5mg/Kg을 사용하여 연구가 완료된 것으로 판단하였다. 이 수정은 나머지 4명의 피험자에서 0.5mg/kg 용량으로만 추가 피험자를 모집하도록 제안했습니다.

모니터링:

- 특정 시점에 다음과 같은 심장 검사/연구를 실시하고 결과를 후속 투여 전에 검토합니다(3주차 및 6주차).

나. 스크리닝 시 EKG(-4 내지 0주), 1일, 3주, 6주 및 7주.

ii. 스크리닝(-4주에서 0주), 1일, 7일, 3주, 6주 및 7주에서 CK-MB 및 트로포닌 I.

추가로, 스크리닝(-4 내지 0주) 및 7주차에서 심초음파.

  • NKG2D, CD94, NKG2C, NKG2A, NKb44, NKb30, CD158 및 그랜자임의 발현을 위한 말초 혈액 단핵 세포 및 경구 장 생검의 FACS.
  • CD8 T-세포, 다중 PCR에 의한 TCR 감마 재배열 및 CD8 및 CD3 발현의 형광 분석, 고해상도 PCR 발현을 분석하기 위해 첫 번째 주입 및 세 번째 주입 후 1주 + 또는 -3일에 수행된 장 생검에 대한 면역 프로파일링 면역글로불린 유전자 재배열 및 비정상적인 IEL 활성화를 반영하는 IEL, ERK 및 JNK 인산화에 대해.
  • 또한, IL-15, IL-15R 알파 및 인터페론 알파 발현은 장 생검 세포 및 혈청에서 분석될 것입니다.
  • CD122(IL2/IL-15R 베타)의 포화도를 정의하기 위해 Hu-Mik-Beta-1 및 Hu-Mik-Beta-3을 사용한 PBMC의 FACS.

끝점:

  • 완전한 임상 반응 및 20주 시점에서의 임상 생화학적 결과.
  • Hu-Mik-Beta-1의 2차 부분 반응, 반응 기간, 독성, 면역원성.

연구 유형

중재적

등록 (실제)

5

단계

  • 1단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 장소

  • 미국
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, 미국, 55905
        • Mayo Clinic, Rochester

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

18년 (성인, 고령자)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

연구 대상 성별

모두

설명

  • 포함 기준

2.1.1.1 환자는 18세 이상이어야 합니다.

2.1.1.2 모든 환자는 상피내 림프구에 의한 부분적 내지 전체 융모 위축을 특징으로 하는 장 손상과 관련된 지속적 및 재발성 증상(설사, 체중 감소 및 복통)의 국제적으로 인정된 기준에 의해 정의된 난치성 체강 질병(RCD)의 병리학적으로 확증된 진단을 받아야 합니다. 100개의 상피 세포당 > 25개의 상피내 림프구로 정의됩니다.

2.1.1.3 6-12개월 동안 글루텐 프리 식단을 엄격히 준수했음에도 불구하고 위의 징후와 증상이 지속됨

2.1.1.4 환자는 트랜스글루타미나제-1 또는 유사한 셀리악 특이 혈청에 대한 순환 항체를 가지고 있어야 합니다.

2.1.1.5 환자는 기대 수명이 3개월 이상이어야 합니다.

2.1.1.6 환자의 크레아티닌 수치는 2.0mg/dL 미만이어야 하며, 환자의 크레아티닌 수치가 상승한 경우 측정된 크레아티닌 청소율(Ccr)은 > 60mL/min/1.73m(2)여야 합니다.

2.1.1.7 환자는 혈청 알칼리성 포스파타아제, ALT(SGPT) 및 AST(SGOT)가 정상 상한치(ULN)의 3배 미만이어야 합니다.

2.1.1.8 환자는 총 빌리루빈이 ULN의 2.5배 미만이어야 합니다.

2.1.1.9 가임 여성은 초기 선별 및 등록 전 3일 이내에 음성 베타 HCG 임신 검사를 받아야 합니다.

2.1.1.10 1일 20mg 이하의 프레드니손과 동일한 코르티코스테로이드 요법의 안정적인 용량(> 4주)을 받는 환자는 자격이 있습니다.

2.1.1.11 근치적으로 치료된 기저 세포 암종 또는 자궁 표면의 상피내 신생물의 병력이 있는 환자는 연구에 허용될 것입니다.

2.1.1.12 환자는 동의서를 이해하고 서명할 수 있어야 합니다.

제외 기준

2.1.2.1 다른 치료 연구에 등록된 환자

2.1.2.2 정맥 혈전증 병력이 있는 환자

2.1.2.3 Hu-Mik-Beta-1에 대한 항체가 있는 환자

2.1.2.4 이전 단클론 항체 요법과 관련된 부작용을 포함하여 단클론 항체 요법에 대한 금기. 이전에 항체 요법을 받은 환자는 연구 조사자가 검토한 영구 의료 기록을 갖게 됩니다.

2.1.2.5 조절되지 않거나 만성적인 박테리아, 마이코박테리아 또는 기타 바이러스(예: 헤르페스 바이러스), 진균, 기생충 또는 원충 감염

2.1.2.6 악성 종양의 병력(활동성 또는 지난 5년 이내)

2.1.2.7 확증 분자 검사에서 양성인 HIV 감염(항체 양성) 환자

2.1.2.8 만성 B형 간염 또는 만성 C형 간염 환자

2.1.2.9 임신 또는 수유 중인 여성. 허용되는 피임 방법을 사용하지 않는 여성. 다양한 피임 방법의 허용 여부는 조사자가 결정합니다. 등록 전에 폐경 후 상태 또는 외과적 불임 가능성에 대한 문서가 있는 폐경 후 또는 수술 불임 여성.

2.1.2.10 조절되지 않는 고혈압(이완기 B/P > 115 mm/Hg), 불안정 협심증, 울혈성 심부전(> N.Y.H.A. Class II), 잘 조절되지 않는 당뇨병, 중증 만성 폐질환, 관상동맥 성형술 또는 심근경색증을 포함한 유의한 동반이환이 있는 환자 지난 6개월 이내의 경색 또는 조절되지 않는 심방 또는 심실 심장 부정맥.

2.1.2.11 아래에 설명된 한도를 초과하는 비정상적인 스크리닝/기준선 테스트:

  • 총 백혈구 수(WBC)
  • 혈소판 수
  • INR 1.5 이상
  • 혈청 크레아티닌 수치 > 1.5 mg/dL
  • 혈청 알라닌 트랜스아미나제, 아스파르트산 트랜스아미나제 또는 크레아티닌 키나제 > 정상 상한치의 2배

2.1.2.12 이 프로토콜의 이해 및 준수와 필요한 후속 조치를 방해할 수 있는 정신 장애의 병력이 있는 환자

2.1.2.13 연구 참여가 너무 위험하다고 판단되는 경우 PI 또는 대리인의 재량에 따른 제외(예: 임상적으로 유의한 흉막 또는 심낭 삼출액 또는 복수)

2.1.2.14 정보에 입각한 동의를 제공할 수 없음

2.1.2.15 게실염의 병력

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 해당 없음
  • 중재 모델: 단일 그룹 할당
  • 마스킹: 없음(오픈 라벨)

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
실험적: 1
Hu-Mik-Beta-1 매 3주
생물학적: Hu-Mik- 베타-1
Hu-Mik-Beta-1을 3주마다 총 3회 투여(1일차, 3주차 및 6주차에 투여)

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
체강 질병 pts에서 Hu MIK 베타 1의 안전성
기간: 9주 말
이벤트는 보조 약물 및 체질량 지수, 알부민 및 헤모글로빈과 같은 흡수의 대용 마커 평가와 함께 등급별로 표로 작성되고 보고됩니다.
9주 말

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

National Cancer Institute (NCI)

협력자

Mayo Clinic

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작

2013년 6월 12일

기본 완료 (실제)

2019년 12월 20일

연구 완료 (실제)

2019년 12월 20일

연구 등록 날짜

최초 제출

2013년 5월 23일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2013년 7월 2일

처음 게시됨 (추정)

2013년 7월 9일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2020년 1월 18일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2020년 1월 16일

마지막으로 확인됨

2019년 12월 20일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • 999913148
  • 13-C-N148

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

예

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

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