Antistoffbehandling for avansert cøliaki

Bakgrunn:

• Cøliaki er en kompleks inflammatorisk lidelse med en autoimmun komponent karakterisert ved en dramatisk utvidelse av intraepiteliale cytotoksiske T-lymfocytter som vanligvis går tilbake på en glutenfri diett.
• Det anslås at omtrent 10 % av pasientene blir refraktære på en glutenfri diett.
• En undergruppe av refraktær cøliaki er karakterisert ved utvidelse av en svært oligoklonal intraepitelial T-lymfocyttpopulasjon som viser en høy risiko for å utvikle enteropati-assosiert T-celle lymfom (EATL).
• Det finnes for tiden ingen effektiv terapi for refraktær cøliaki.
• En rekke studier indikerer at tarmepitelavledet IL-15 spiller en kritisk rolle i den forstyrrede intraepiteliale lymfocytthomeostase og lymfomagenese som karakteriserer refraktær cøliaki.
• En sentral rolle for IL-15 i refraktær cøliaki og EATL støttes videre av funnet at i to murine modeller av cøliaki ble de patognomoniske egenskapene reversert fullstendig ved administrering av et antistoff mot CD122 (IL-2/IL-15R beta) som blokkerer IL-15-transpresentasjon og handling.
• En klinisk fase I studie med pasienter med T-celle LGL og hematocytopeni ved bruk av det monoklonale antistoffet Hu-Mik-Beta-1 som blokkerer IL-15-virkningen produsert under cGMP-betingelser av BDP NCI, er fullført i Metabolism Branch, NCI kl. det kliniske senteret NIH.

Mål:

Primære mål:

• Fase I-studie for å definere sikkerheten til Hu-Mik-Beta-1-infusjoner til 2 grupper av pasienter hver med refraktær cøliaki ved eskalerende doser på 0,5 (7 pasienter) og 1,0 (2 pasienter) mg/kg.
• For å definere den kliniske effekten av Hu-Mik-Beta-1 infusjoner hos 9 pasienter med refraktær cøliaki og å korrelere disse funnene med cøliakispesifikke tester.

Sekundære mål:

• Definisjon av reseptormetningskapasiteten på CD122 (IL-2/IL-15R beta) av intravenøst ​​administrert Hu-Mik-Beta-1 administrert med 0,5 og 1,0 mg/kg kroppsvekt til 2 grupper av pasienter ved tre anledninger atskilt med 3 uker hos pasienter med refraktær cøliaki.
• Bestem immunogenisiteten til intravenøst ​​administrert Hu-Mik-Beta-1.
• Bestem effekten av Hu-Mik-Beta-1 på fenotypen og aktiveringstilstanden til elementene i det cellulære immunsystemet i sirkulasjonen og i tarmbiopsier med spesielt fokus på cellene som er involvert i patogenesen av cøliaki.

Kvalifisering:

• Pasienter med refraktær cøliaki (RCD) definert av følgende internasjonalt aksepterte kriterier: vedvarende eller tilbakevendende symptomer (diaré, vekttap og magesmerter) assosiert med tarmskade karakterisert ved delvis til total villøs atrofi med intraepiteliale lymfocytter (definert av >25 intraepiteliale lymfocytter per 100 epitelceller) til tross for streng overholdelse av en glutenfri diett i 6-12 måneder.
• Mangel på antistoffer mot Hu-Mik-Beta-1.
• Pasienter skal ikke ha sirkulerende antistoffer mot vevstransglutaminase som er større enn 10 analyseenheter ved bruk av rekombinante humane transglutaminaseantistoffer.

Design:

• Pasienter vil bli registrert og behandlet ved Mayo Clinic med University of Chicago og Clinical Center ved NIH involvert som laboratoriesteder. Dette er en ikke-randomisert åpen fase I-studie.
• I denne fase I-studien blir innledende pasienter registrert for å motta 0,5 mg/kg Hu-Mik-Beta-1 (3 pasienter). Pasienter får Hu-Mik-Beta-1 hver 3. uke i totalt 3 doser (gitt på dag 1, uke 3 og uke 6). På bestemte tidspunkter overvåkes pasientene (se nedenfor). Hvis 1 eller flere av de 3 pasientene som får 0,5 mg/kg Hu-Mik-Beta-1 opplever en NCI CTCAE versjon 4.0 grad 3 eller høyere toksisitet med unntak av tretthet av >4 dagers varighet, muligens, sannsynligvis eller definitivt relatert til infusjonen av Hu-Mik-Beta-1 stoppes forsøkspersonregistrering og dosering.
• Ved avslutningen av uke 9 blir sikkerhetsdataene gjennomgått av hovedetterforskeren og DSMB. Hvis sikkerhetsdataene i 0,5 mg/kg-kohorten er akseptable, kan sponsoren registrere ytterligere pasienter i doser høyere enn 0,5 mg/kg, evaluert på samme måte som 0,5 mg/kg (f.eks. 3 flere pasienter for å motta 1 mg/kg Hu-Mik-Beta-1 hver 3. uke i totalt 3 doser.
• Modifikasjon: Tre forsøkspersoner fullførte studiedosering med 0,5 mg/kg uten alvorlige bivirkninger. To forsøkspersoner ble deretter randomisert til 1,0 mg/kg dose og begge opplevde alvorlige bivirkninger med mulig tilknytning til legemidlet. Forsøksperson 5 opplevde en hendelse under studien, akutt divertikulitt assosiert med fri intraperitoneal luft behandlet med antibiotika med oppløsning. Forsøksperson 4 som også fikk 1,0 mg/kg opplevde en kolonperforasjon mange måneder etter fullført dosering assosiert med alvorlig forstoppelse. Disse hendelsene ble gjennomgått av DSMP. Det ble fastslått at selv om direkte årsak og virkning ikke kan fastslås fordi disse skjedde hos forsøkspersoner behandlet med 1,0 mg/kg, ble doseøkningen forlatt og studien fullført med den laveste dosen brukt 0,5 mg/kg. Denne modifikasjonen foreslo at ytterligere forsøkspersoner ble rekruttert kun med 0,5 mg/kg dose i de resterende 4 forsøkspersonene.

Overvåkning:

- På bestemte tidspunkter oppnås følgende hjertetester/studier, resultatene gjennomgås før påfølgende doser (ved uke 3 og uke 6):

Jeg. EKG ved screening (uke -4 til 0), dag 1, uke 3, uke 6 og uke 7.

ii. CK-MB og troponin I ved screening (uke -4 til 0), dag 1, dag 7, uke 3, uke 6 og uke 7.

I tillegg et ekkokardiogram ved screening (uke -4 til 0) og uke 7.

• FACS av mononukleære celler fra perifert blod og perorale intestinale biopsier for ekspresjon av NKG2D, CD94, NKG2C, NKG2A, NKb44, NKb30, CD158 og granzyme.
• Immunprofilering på tarmbiopsier utført ved første infusjon og en uke + eller -3 dager etter tredje infusjon for å analysere for CD8 T-celler, TCR gamma-omorganiseringer ved multipleks PCR og fluorescensanalyse av CD8- og CD3-ekspresjon, høyoppløselig PCR-ekspresjon for immunoglobulingen-omorganisering og for IEL-, ERK- og JNK-fosforylering som reflekterer unormal IEL-aktivering.
• Videre vil IL-15, IL-15R alfa og interferon alfa ekspresjon bli analysert i cellene i tarmbiopsien og i serum.
• FACS av PBMC-er med Hu-Mik-Beta-1 og Hu-Mik-Beta-3 for å definere metning av CD122 (IL2/IL-15R beta).

Endepunkter:

• Fullstendig klinisk respons og kliniske biokjemiske resultater ved 20-ukers tidspunkt.
• Sekundær partiell respons, varighet av respons, toksisitet, immunogenisitet av Hu-Mik-Beta-1.