Antistoffbehandling for avansert cøliaki

Fase I-studie av det humaniserte Mik-Beta-1 monoklonale antistoffet rettet mot IL-2 / IL-15R Beta (CD122) som blokkerer IL-15-handling hos pasienter med ildfast cøliaki

Sponsorer

Hovedsponsor: National Cancer Institute (NCI)

Samarbeider: Mayo Clinic

Kilde National Institutes of Health Clinical Center (CC)
Kort oppsummering

Bakgrunn: - Cøliaki er en tilstand der immunforsvaret angriper cellene til de små tarm. Tarmen blir betent og kan ikke fordøye maten ordentlig. Sykdommen mest forårsaker ofte en reaksjon på matvarer som inneholder gluten. De fleste kan behandle cøliaki med et glutenfritt kosthold. Imidlertid har noen mennesker fordøyelsesproblemer selv på glutenfri kosthold. Forskere ønsker å prøve en ny antistoffbehandling for cøliaki. Behandlingen kan blokkerer immunreaksjonen som forårsaker sykdommen. De vil teste dette antistoffet hos mennesker som har cøliaki som ikke har svart på et glutenfritt kosthold. Mål: - For å se om antistoffbehandling er en trygg og effektiv behandling for cøliaki som har ikke svart på standardbehandlinger. Kvalifisering: - Personer på minst 18 år som har hatt et glutenfritt kosthold i 6 til 12 måneder men har fremdeles symptomer på cøliaki. Design: - Deltakerne vil bli screenet med en fysisk undersøkelse og medisinsk historie. Blodprøver vil bli samlet inn. Disse prøvene vil bidra til å bestemme om den spesifikke antistoffbehandlingen vil sannsynligvis fungere. - Før studiestart vil deltakerne ha en biopsi av tynntarmen. - Deltakerne vil motta tre doser av studieantistoffet som injeksjoner. Disse dosene vil få 3 ukers mellomrom. - Behandlingen vil bli overvåket med blodprøver og hjertefunksjonstester. Deltakerne vil har også en ny tynntarmsbiopsi innen en uke etter den siste dosen av antistoff.

Detaljert beskrivelse

Bakgrunn: - Cøliaki er en kompleks inflammatorisk lidelse med en autoimmun komponent preget av en dramatisk utvidelse av intraepiteliale cytotoksiske T-lymfocytter som går vanligvis tilbake på et glutenfritt kosthold. - Det anslås at omtrent 10% av pasientene blir ildfaste på en glutenfri kosthold. - En undergruppe av ildfast cøliaki er preget av utvidelse av en sterkt oligoklonal intraepitelial T-lymfocyttpopulasjon som har høy risiko for utvikler enteropatiassosiert T-celle lymfom (EATL). - Det er for tiden ingen effektiv terapi for ildfast cøliaki. - En rekke studier indikerer at tarmepitelavledet IL-15 spiller en kritisk rolle rolle i den forstyrrede intraepitelial lymfocytt homeostase og lymfomagenese at karakteriserer ildfast cøliaki. - En sentral rolle for IL-15 i ildfast cøliaki og EATL støttes videre av funnet at i to murine modeller av cøliaki var de patognomiske trekkene reversert fullstendig ved administrering av et antistoff mot CD122 (IL-2 / IL-15R beta) som blokkerer IL-15 transpresentasjon og handling. - En klinisk fase I-studie hos pasienter med T-celle LGL og hematocytopeni ved bruk av monoklonalt antistoff, Hu-Mik-Beta-1 som blokkerer IL-15-handling produsert under cGMP forholdene fra BDP NCI er fullført i Metabolism Branch, NCI på Klinisk senter NIH. Mål: Primære mål: - Fase I-prøve for å definere sikkerheten til Hu-Mik-Beta-1-infusjoner til 2 pasientgrupper hver med ildfast cøliaki ved eskalerende 0,5 (7 pasienter) og 1,0 (2 pasienter) mg / kg doser. - Å definere den kliniske effekten av Hu-Mik-Beta-1-infusjoner hos 9 pasienter med ildfast cøliaki og å korrelere disse funnene med cøliaki-spesifikke tester. Sekundære mål: - Definisjon av reseptormetningskapasiteten på CD122 (IL-2 / IL-15R beta) av intravenøst ​​administrert Hu-Mik-Beta-1 administrert med 0,5 og 1,0 mg / kg kroppsvekt til to pasientgrupper ved tre anledninger atskilt med 3 uker hos pasienter med ildfast cøliaki. - Bestem immunogenisiteten til intravenøst ​​administrert Hu-Mik-Beta-1. - Bestem effekten av Hu-Mik-Beta-1 på fenotypen og aktiveringstilstanden til elementene i det cellulære immunsystemet i sirkulasjonen og i tarmbiopsier med spesielt fokus på cellene som er involvert i patogenesen av cøliaki. Kvalifisering: - Pasienter med ildfast cøliaki (RCD) definert av følgende internasjonalt aksepterte kriterier: vedvarende eller tilbakevendende symptomer (diaré, vekttap og magesmerter) assosiert med tarmskader preget av delvis til total villøs atrofi med intraepiteliale lymfocytter (definert av> 25 intraepitelial lymfocytter per 100 epitelceller) til tross for streng overholdelse av et glutenfritt kosthold for 6-12 måneder. - Mangel på antistoffer mot Hu-Mik-Beta-1. - Pasienter skal ikke ha sirkulerende antistoffer mot vevstransglutaminase som er større enn 10 analyseenheter ved bruk av rekombinante humane transglutaminase-antistoffer. Design: - Pasienter vil bli registrert og behandlet ved Mayo Clinic med University of Chicago og det kliniske senteret ved NIH involvert som laboratorieområder. Dette er et ikke-randomisert fase I-prøve med åpen etikett. - I denne fase I-studien ble innledende pasienter registrert for å få 0,5 mg / kg Hu-Mik-Beta-1 (3 pasienter). Pasientene får Hu-Mik-Beta-1 hver 3. uke i totalt 3 doser (gitt på dag 1, uke 3 og uke 6). På bestemte tidspunkter pasientene er overvåkes (se nedenfor). Hvis 1 eller flere av de 3 pasientene fikk 0,5 mg / kg Hu-Mik-Beta-1 opplever en NCI CTCAE versjon 4.0 grad 3 eller større toksisitet med unntak av utmattelse på> 4 dagers varighet muligens, sannsynligvis eller definitivt relatert til infusjon av Hu-Mik-Beta-1, innmelding og dosering av fag stoppes. - Etter avsluttet uke 9 gjennomgås sikkerhetsdataene av hovedundersøkeren og DSMB. Hvis sikkerhetsdataene i 0,5 mg / kg-kohorten er akseptable, kan sponsoren deretter registrere flere pasienter i doser større enn 0,5 mg / kg, evaluert på en lignende måte måte som 0,5 mg / kg (f.eks. 3 flere pasienter som får 1 mg / kg Hu-Mik-Beta-1 hver tredje uker til totalt 3 doser. - Modifikasjon: Tre personer fullførte doseringsdosering med 0,5 mg / kg uten alvorlig To forsøkspersoner ble deretter randomisert til 1,0 mg / kg dose og begge opplevde alvorlige uønskede hendelser med mulig tilknytning til agenten. Emne 5 opplevde en hendelse under studien, akutt divertikulitt assosiert med fri intraperitoneal luft behandlet med antibiotika med oppløsning. Emne 4 som også fikk 1,0 mg / kg opplevde en kolonperforering mange måneder etter fullført dosering assosiert med alvorlig forstoppelse. Disse hendelsene ble gjennomgått av DSMP. Det ble bestemt at selv Selv om direkte årsak og virkning ikke kan fastslås fordi disse skjedde hos forsøkspersoner behandlet med 1,0 mg / kg som doseopptrapping ble forlatt og studien fullført med den laveste dosen som ble brukt 0,5 mg / kg. Denne modifikasjonen foreslo at noen ytterligere personer skulle bli rekruttert bare med en dose på 0,5 mg / kg hos de resterende 4 fagene. Overvåkning: - På bestemte tidspunkter oppnås følgende hjertetester / studier, resultatene gjennomgått før påfølgende doser (i uke 3 og uke 6): i.EKG ved screening (uke -4 til 0), dag 1, uke 3, uke 6 og uke 7. ii.CK-MB og troponin I ved screening (uke -4 til 0), dag 1, dag 7, uke 3, uke 6 og uke 7. I tillegg et ekkokardiogram ved screening (uke -4 til 0) og uke 7. - FACS av perifere mononukleære blodceller og peroral tarmbiopsi for ekspresjon av NKG2D, CD94, NKG2C, NKG2A, NKb44, NKb30, CD158 og granzyme. - Immunprofilering av tarmbiopsier utført ved første infusjon og en uke + eller -3 dager etter den tredje infusjonen for å analysere for CD8 T-celler, TCR gamma omlegging ved multiplex PCR og fluorescensanalyse av CD8- og CD3-ekspresjon, høyoppløselig PCR-ekspresjon for omorganisering av immunoglobulingen og for IEL, ERK og JNK-fosforylering som gjenspeiler unormal IEL-aktivering. - Videre vil IL-15, IL-15R alfa og interferon alfa uttrykk analyseres i celler i tarmbiopsien og i serumet. - FACS av PBMCer med Hu-Mik-Beta-1 og Hu-Mik-Beta-3 for å definere metning av CD122 (IL2 / IL-15R beta). Endepunkter: - Komplett klinisk respons og ved kliniske biokjemiske resultater på 20-ukers tid punkt. - Sekundær delvis respons, responsvarighet, toksisitet, immunogenisitet av Hu-Mik-Beta- 1 ..

Samlet status Fullført
Startdato 2013-06-12
Fullføringsdato 2019-12-20
Primær sluttdato 2019-12-20
Fase Fase 1
Studietype Intervensjonell
Primært utfall
Måle Tidsramme
sikkerheten til Hu MIK Beta 1 i cøliaki pts slutten av uke 9
Registrering 5
Tilstand
Innblanding

Intervensjonstype: Biologisk

Intervensjonsnavn: Hu-Mik- Beta-1

Beskrivelse: Hu-Mik-Beta-1 hver 3. uke i totalt 3 doser (gitt på dag 1, uke 3 og uke 6)

Arm Group-etikett: 1

Kvalifisering

Kriterier:

- INKLUSJONSKRITERIER 2.1.1.1 Pasienter må være større enn eller lik 18 år. 2.1.1.2 Alle pasienter må ha en patologisk bekreftet diagnose av ildfast cøliaki sykdom (RCD) definert av internasjonalt aksepterte kriterier for vedvarende og tilbakevendende symptomer (diaré, vekttap og magesmerter) assosiert med tarmskader, karakterisert ved delvis til total villøs atrofi med intraepiteliale lymfocytter definert av> 25 intraepiteliale lymfocytter per 100 epitelceller. 2.1.1.3 Utholdenhet av de ovennevnte tegn og symptomer til tross for streng overholdelse av a glutenfritt kosthold i 6-12 måneder 2.1.1.4 Pasienter skal ha hatt sirkulerende antistoffer mot transglutaminase-1 eller lignende cøliaki spesifikk serologi 2.1.1.5 Pasienter må ha en forventet levetid på> 3 måneder 2.1.1.6 Pasienter må ha et kreatinin mindre enn 2,0 mg / dL, eller hvis pasienten har en forhøyet kreatinin målt kreatininclearance (Ccr) må være> 60 ml / min / 1,73 m (2) 2.1.1.7 Pasienter må ha en serumalkalisk fosfatase, ALT (SGPT) og AST (SGOT) mindre enn 3 ganger normalgrensen (ULN) 2.1.1.8 Pasienter må ha en total bilirubin på mindre enn 2,5 x ULN 2.1.1.9 Kvinner i fertil alder må ha en negativ beta HCG graviditetstest kl innledende screening og innen 3 dager før registrering 2.1.1.10 Pasienter som får en stabil dose (> 4 uker) av kortikosteroidbehandling lik 20 mg prednison per dag eller mindre er kvalifisert 2.1.1.11 Pasienter med historie med kurativt behandlet basalcellekreft eller intraepitelial neoplasi i livmoroverflaten vil være tillatt på studien 2.1.1.12 Pasienter må kunne forstå og signere et informert samtykke EKSKLUSJONSKRITERIER 2.1.2.1 Pasienter registrert i en annen terapeutisk studie 2.1.2.2 Pasienter med en historie med venøs trombose 2.1.2.3 Pasienter med antistoffer mot Hu-Mik-Beta-1 2.1.2.4 En kontraindikasjon mot monoklonal antistoffbehandling inkludert bivirkninger relatert til tidligere monoklonal antistoffbehandling. Pasienter som har fått tidligere antistoffbehandling vil ha permanente medisinske journaler gjennomgått av undersøkeren. 2.1.2.5 Enhver ukontrollert eller kronisk bakteriell, mykobakteriell eller annen viral (f.eks. Herpes) virus), sopp-, parasitt- eller protozoinfeksjon 2.1.2.6 Malignitetshistorie (aktiv eller i løpet av de siste 5 årene) 2.1.2.7 Pasienter med HIV-infeksjon (antistoffpositiv) med positiv bekreftelse molekylære tester 2.1.2.8 Pasienter som har kronisk hepatitt B eller kronisk hepatitt C 2.1.2.9 Gravide eller ammende kvinner. Kvinner som ikke bruker en akseptabel metode for prevensjon. Akseptabiliteten for forskjellige prevensjonsmetoder vil bli bestemt av etterforsker. Postmenopausale eller kirurgiske sterile kvinner som har dokumentasjon på postmenopausal status eller kirurgisk sterilitet før innmelding. 2.1.2.10 Pasienter med signifikant komorbiditet inkludert ukontrollert hypertensjon (diastolisk B / P> 115 mm / Hg), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (> N.Y.H.A. klasse II), dårlig kontrollert diabetes, alvorlig kronisk lungesykdom, koronar angioplastikk eller hjerteinfarkt de siste 6 månedene eller ukontrollert atriell eller ventrikulær hjertearytmier. 2.1.2.11 Unormale screening / baseline tester som overskrider grensene beskrevet nedenfor: - Totalt antall hvite blodlegemer (WBC) 2 x øvre grenser for normal 2.1.2.12 Pasienter med en historie med en psykiatrisk lidelse som kan forstyrre forståelse og overholdelse av denne protokollen, og den nødvendige oppfølgingen 2.1.2.13 Ekskludering etter skjønn fra PI eller delegat hvis deltakelse i studien er ansett som for risikabelt (f.eks. klinisk signifikant pleural eller perikardial effusjon eller ascites) 2.1.2.14 Manglende evne til å gi informert samtykke 2.1.2.15 Historie av divertikulitt

Kjønn:

Alle

Minimumsalder:

18 år

Maksimal alder:

Mediterraans diëet

Sunne frivillige:

Nei

Samlet offisiell
Etternavn Roll Tilhørighet
Thomas A Waldmann, M.D. Principal Investigator National Cancer Institute (NCI)
plassering
Anlegget: Mayo Clinic, Rochester
Sted Land

United States

Bekreftelsesdato

2019-12-20

Ansvarlig fest

Type: Sponsor

Nøkkelord
Har utvidet tilgang Nei
Antall våpen 1
Arm Group

Merkelapp: 1

Type: Eksperimentell

Beskrivelse: Hu-Mik-Beta-1 hver tredje uke

Informasjon om studiedesign

Tildeling: Ikke relevant

Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppgave

Hovedformål: Behandling

Maskering: Ingen (åpen etikett)

This information was retrieved directly from the website clinicaltrials.gov without any changes. If you have any requests to change, remove or update your study details, please contact [email protected]. As soon as a change is implemented on clinicaltrials.gov, this will be updated automatically on our website as well.

Clinical Research News