Antilichaambehandeling voor gevorderde coeliakie

Achtergrond:

• Coeliakie is een complexe inflammatoire aandoening met een auto-immuuncomponent die wordt gekenmerkt door een dramatische expansie van intra-epitheliale cytotoxische T-lymfocyten die gewoonlijk afnemen bij een glutenvrij dieet.
• Naar schatting wordt ongeveer 10% van de patiënten ongevoelig voor een glutenvrij dieet.
• Een subgroep van refractaire coeliakie wordt gekenmerkt door uitbreiding van een zeer oligoklonale intra-epitheliale T-lymfocytenpopulatie die een hoog risico vertoont op het ontwikkelen van enteropathie-geassocieerd T-cellymfoom (EATL).
• Er is momenteel geen effectieve therapie voor refractaire coeliakie.
• Een aantal studies geven aan dat IL-15 afkomstig uit het darmepitheel een cruciale rol speelt in de verstoorde intra-epitheliale lymfocythomeostase en lymfomagenese die refractaire coeliakie kenmerkt.
• Een cruciale rol voor IL-15 bij refractaire coeliakie en EATL wordt verder ondersteund door de bevinding dat in twee muizenmodellen van coeliakie de pathognomonische kenmerken volledig werden omgekeerd door toediening van een antilichaam tegen CD122 (IL-2/IL-15R beta). dat IL-15 transpresentatie en actie blokkeert.
• Een klinische fase I-studie bij patiënten met T-cel-LGL en hematocytopenie met behulp van het monoklonale antilichaam, Hu-Mik-Beta-1, dat de werking van IL-15, geproduceerd onder cGMP-omstandigheden door de BDP NCI, blokkeert, is voltooid in de Metabolism Branch, NCI op het Klinisch Centrum NIH.

Doelstellingen:

Primaire doelen:

• Fase I-onderzoek om de veiligheid te bepalen van Hu-Mik-Beta-1-infusies aan 2 groepen patiënten, elk met refractaire coeliakie, bij toenemende doses van 0,5 (7 patiënten) en 1,0 (2 patiënten) mg/kg.
• Om de klinische werkzaamheid van Hu-Mik-Beta-1-infusies bij 9 patiënten met refractaire coeliakie te definiëren en om deze bevindingen te correleren met coeliakie-specifieke tests.

Secundaire doelstellingen:

• Definitie van de receptorverzadigingscapaciteit op CD122 (IL-2/IL-15R beta) van intraveneus toegediende Hu-Mik-Beta-1 toegediend in 0,5 en 1,0 mg/kg lichaamsgewicht aan 2 groepen patiënten op drie momenten met een tussenpoos van 3 weken bij patiënten met refractaire coeliakie.
• Bepaal de immunogeniciteit van intraveneus toegediende Hu-Mik-Beta-1.
• Bepaal de effecten van Hu-Mik-Beta-1 op het fenotype en de activeringstoestand van de elementen van het cellulaire immuunsysteem in de bloedsomloop en in darmbiopten met speciale aandacht voor de cellen die betrokken zijn bij de pathogenese van coeliakie.

Geschiktheid:

• Patiënten met refractaire coeliakie (RCD) gedefinieerd door de volgende internationaal aanvaarde criteria: aanhoudende of terugkerende symptomen (diarree, gewichtsverlies en buikpijn) geassocieerd met darmbeschadiging gekenmerkt door gedeeltelijke tot totale villeuze atrofie met intra-epitheliale lymfocyten (gedefinieerd door >25 intra-epitheliale lymfocyten per 100 epitheelcellen) ondanks strikte naleving van een glutenvrij dieet gedurende 6-12 maanden.
• Gebrek aan antilichamen tegen Hu-Mik-Beta-1.
• Patiënten mogen geen circulerende antilichamen tegen weefseltransglutaminase hebben die groter zijn dan 10 assay-eenheden die recombinant humane transglutaminase-antilichamen gebruiken.

Ontwerp:

• Patiënten zullen worden ingeschreven en behandeld in de Mayo Clinic met de Universiteit van Chicago en het Klinische Centrum van de NIH als laboratoriumlocaties. Dit is een niet-gerandomiseerde open-label fase I-studie.
• In deze fase I-studie worden aanvankelijk patiënten ingeschreven die 0,5 mg/kg Hu-Mik-Beta-1 krijgen (3 patiënten). Patiënten krijgen elke 3 weken Hu-Mik-Beta-1 voor in totaal 3 doses (gegeven op dag 1, week 3 en week 6). Op bepaalde momenten worden de patiënten gevolgd (zie hieronder). Als 1 of meer van de 3 patiënten die 0,5 mg/kg Hu-Mik-Beta-1 krijgen, een NCI CTCAE versie 4.0 graad 3 of hogere toxiciteit ervaren, met uitzondering van vermoeidheid van >4 dagen die mogelijk, waarschijnlijk of zeker verband houdt met de infusie van Hu-Mik-Beta-1, wordt de inschrijving en dosering van proefpersonen stopgezet.
• Aan het einde van week 9 worden de veiligheidsgegevens beoordeeld door de hoofdonderzoeker en DSMB. Als de veiligheidsgegevens in het cohort van 0,5 mg/kg acceptabel zijn, kan de sponsor extra patiënten inschrijven in doses hoger dan 0,5 mg/kg, beoordeeld op een vergelijkbare manier als de cohort van 0,5 mg/kg (bijv. 3 extra patiënten die 1 mg/kg Hu-Mik-Beta-1 elke 3 weken voor in totaal 3 doses.
• Aanpassing: drie proefpersonen voltooiden de studiedosering met 0,5 mg/kg zonder ernstige bijwerkingen. Twee proefpersonen werden vervolgens gerandomiseerd naar een dosis van 1,0 mg/kg en beiden ondervonden ernstige bijwerkingen die mogelijk verband hielden met het middel. Proefpersoon 5 ervoer een gebeurtenis tijdens het onderzoek, acute diverticulitis geassocieerd met vrije intraperitoneale lucht behandeld met antibiotica met resolutie. Proefpersoon 4 die ook 1,0 mg/kg kreeg, ondervond vele maanden na voltooiing van de dosering een colonperforatie in verband met ernstige constipatie. Deze gebeurtenissen werden beoordeeld door de DSMP. Er werd vastgesteld dat hoewel directe oorzaak en gevolg niet kunnen worden vastgesteld omdat deze optraden bij proefpersonen die werden behandeld met de 1,0 mg/kg, dosisescalatie moest worden gestaakt en het onderzoek werd voltooid met de laagste gebruikte dosis van 0,5 mg/kg. Deze wijziging stelde voor dat eventuele verdere proefpersonen alleen bij de dosis van 0,5 mg/kg bij de resterende 4 proefpersonen zouden worden gerekruteerd.

Toezicht houden:

- Op specifieke tijdstippen worden de volgende harttesten/onderzoeken verkregen, de resultaten worden beoordeeld voorafgaand aan volgende doses (in week 3 en week 6):

i. ECG bij screening (week -4 tot 0), dag 1, week 3, week 6 en week 7.

ii. CK-MB en troponine I bij screening (week -4 tot 0), dag 1, dag 7, week 3, week 6 en week 7.

Daarnaast een echocardiogram bij screening (week -4 t/m 0) en week 7.

• FACS van perifere mononucleaire bloedcellen en perorale darmbiopten voor expressie van NKG2D, CD94, NKG2C, NKG2A, NKb44, NKb30, CD158 en granzyme.
• Immuunprofilering op darmbiopten uitgevoerd bij de eerste infusie en een week + of -3 dagen na de derde infusie om te analyseren op CD8 T-cellen, TCR-gamma-herrangschikkingen door multiplex PCR en fluorescentieanalyse van CD8- en CD3-expressie, PCR-expressie met hoge resolutie voor herschikking van immunoglobuline-genen en voor IEL-, ERK- en JNK-fosforylering die abnormale IEL-activering weerspiegelen.
• Verder zal de expressie van IL-15, IL-15R alfa en interferon alfa worden bepaald in de cellen van de darmbiopsie en in het serum.
• FACS van PBMC's met Hu-Mik-Beta-1 en Hu-Mik-Beta-3 om de verzadiging van CD122 (IL2/IL-15R beta) te definiëren.

Eindpunten:

• Volledige klinische respons en door klinische biochemische resultaten op het tijdstip van 20 weken.
• Secundaire partiële respons, responsduur, toxiciteit, immunogeniciteit van Hu-Mik-Beta-1.