Antikörperbehandlung bei fortgeschrittener Zöliakie

Hintergrund:

• Zöliakie ist eine komplexe entzündliche Erkrankung mit einer Autoimmunkomponente, die durch eine dramatische Expansion von intraepithelialen zytotoxischen T-Lymphozyten gekennzeichnet ist, die sich normalerweise bei einer glutenfreien Ernährung zurückbilden.
• Es wird geschätzt, dass etwa 10 % der Patienten auf eine glutenfreie Diät refraktär werden.
• Eine Untergruppe der refraktären Zöliakie ist durch die Ausbreitung einer stark oligoklonalen intraepithelialen T-Lymphozyten-Population gekennzeichnet, die ein hohes Risiko aufweist, ein mit Enteropathie assoziiertes T-Zell-Lymphom (EATL) zu entwickeln.
• Gegenwärtig gibt es keine wirksame Therapie für refraktäre Zöliakie.
• Eine Reihe von Studien weist darauf hin, dass aus dem Darmepithel stammendes IL-15 eine entscheidende Rolle bei der gestörten intraepithelialen Lymphozyten-Homöostase und Lymphomgenese spielt, die die feuerfeste Zöliakie charakterisieren.
• Eine zentrale Rolle von IL-15 bei refraktärer Zöliakie und EATL wird weiter durch die Erkenntnis gestützt, dass in zwei Mausmodellen der Zöliakie die pathognomonischen Merkmale durch die Verabreichung eines Antikörpers gegen CD122 (IL-2/IL-15R beta) vollständig umgekehrt wurden. das die Transpräsentation und Wirkung von IL-15 blockiert.
• Eine klinische Phase-I-Studie bei Patienten mit T-Zell-LGL und Hämatozytopenie unter Verwendung des monoklonalen Antikörpers Hu-Mik-Beta-1, der die IL-15-Wirkung blockiert, die unter cGMP-Bedingungen vom BDP NCI produziert wird, wurde in der Metabolism Branch, NCI, abgeschlossen das Klinische Zentrum NIH.

Ziele:

Hauptziele:

• Phase-I-Studie zur Definition der Sicherheit von Hu-Mik-Beta-1-Infusionen bei 2 Gruppen von Patienten mit jeweils refraktärer Zöliakie bei eskalierenden Dosen von 0,5 (7 Patienten) und 1,0 (2 Patienten) mg/kg.
• Definition der klinischen Wirksamkeit von Hu-Mik-Beta-1-Infusionen bei 9 Patienten mit refraktärer Zöliakie und Korrelation dieser Ergebnisse mit Zöliakie-spezifischen Tests.

Sekundäre Ziele:

• Definition der Rezeptorsättigungskapazität auf CD122 (IL-2/IL-15R beta) von intravenös verabreichtem Hu-Mik-Beta-1, verabreicht mit 0,5 und 1,0 mg/kg Körpergewicht an 2 Patientengruppen bei drei Gelegenheiten im Abstand von 3 Wochen bei Patienten mit refraktärer Zöliakie.
• Bestimmen Sie die Immunogenität von intravenös verabreichtem Hu-Mik-Beta-1.
• Bestimmung der Auswirkungen von Hu-Mik-Beta-1 auf den Phänotyp und den Aktivierungszustand der Elemente des zellulären Immunsystems im Kreislauf und in Darmbiopsien mit besonderem Fokus auf die an der Pathogenese der Zöliakie beteiligten Zellen.

Teilnahmeberechtigung:

• Patienten mit refraktärer Zöliakie (RCD), definiert durch die folgenden international anerkannten Kriterien: anhaltende oder wiederkehrende Symptome (Durchfall, Gewichtsverlust und Bauchschmerzen) in Verbindung mit Darmschäden, gekennzeichnet durch partielle bis vollständige villöse Atrophie mit intraepithelialen Lymphozyten (definiert durch >25 intraepitheliale Lymphozyten). Lymphozyten pro 100 Epithelzellen) trotz strikter Einhaltung einer glutenfreien Diät für 6-12 Monate.
• Mangel an Antikörpern gegen Hu-Mik-Beta-1.
• Patienten dürfen keine zirkulierenden Antikörper gegen Gewebe-Transglutaminase haben, die größer als 10 Testeinheiten sind, wenn rekombinante humane Transglutaminase-Antikörper verwendet werden.

Design:

• Die Patienten werden in der Mayo Clinic eingeschrieben und behandelt, wobei die University of Chicago und das Clinical Center am NIH als Laborstandorte beteiligt sind. Dies ist eine nicht randomisierte offene Phase-I-Studie.
• In diese Phase-I-Studie werden die ersten Patienten aufgenommen, um 0,5 mg/kg Hu-Mik-Beta-1 zu erhalten (3 Patienten). Die Patienten erhalten Hu-Mik-Beta-1 alle 3 Wochen für insgesamt 3 Dosen (verabreicht an Tag 1, Woche 3 und Woche 6). Zu bestimmten Zeitpunkten werden die Patienten überwacht (siehe unten). Wenn bei 1 oder mehr der 3 Patienten, die 0,5 mg/kg Hu-Mik-Beta-1 erhalten, eine Toxizität von NCI CTCAE Version 4.0 Grad 3 oder höher auftritt, mit Ausnahme einer Müdigkeit von > 4 Tagen, die möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv mit der Infusion zusammenhängt von Hu-Mik-Beta-1 wird die Probandenregistrierung und -dosierung gestoppt.
• Am Ende von Woche 9 werden die Sicherheitsdaten vom Hauptprüfarzt und DSMB überprüft. Wenn die Sicherheitsdaten in der 0,5-mg/kg-Kohorte akzeptabel sind, kann der Sponsor weitere Patienten in Dosen von mehr als 0,5 mg/kg aufnehmen, die auf ähnliche Weise wie bei 0,5 mg/kg bewertet werden (z. B. 3 weitere Patienten erhalten 1 mg/kg Hu-Mik-Beta-1 alle 3 Wochen für insgesamt 3 Dosen.
• Modifikation: Drei Probanden schlossen die Studie mit einer Dosis von 0,5 mg/kg ohne schwerwiegende unerwünschte Ereignisse ab. Zwei Probanden wurden dann randomisiert einer Dosis von 1,0 mg/kg zugeteilt, und bei beiden traten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse mit einem möglichen Zusammenhang mit dem Mittel auf. Proband 5 erlebte während der Studie ein Ereignis, eine akute Divertikulitis in Verbindung mit freier intraperitonealer Luft, die mit Antibiotika behandelt wurde, mit Auflösung. Subjekt 4, das ebenfalls 1,0 mg/kg erhielt, erlitt viele Monate nach Beendigung der Dosierung eine Dickdarmperforation, verbunden mit schwerer Verstopfung. Diese Ereignisse wurden vom DSMP überprüft. Es wurde festgestellt, dass, obwohl direkte Ursache und Wirkung nicht festgestellt werden können, da diese bei Patienten auftraten, die mit 1,0 mg/kg behandelt wurden, die Dosiseskalation abgebrochen und die Studie mit der niedrigsten verwendeten Dosis von 0,5 mg/kg abgeschlossen wurde. Diese Modifikation schlug vor, dass alle weiteren Probanden nur mit der 0,5 mg/kg-Dosis in den verbleibenden 4 Probanden rekrutiert werden.

Überwachung:

- Zu bestimmten Zeitpunkten werden die folgenden kardiologischen Tests/Studien durchgeführt, deren Ergebnisse vor nachfolgenden Dosen überprüft werden (in Woche 3 und Woche 6):

ich. EKG beim Screening (Woche -4 bis 0), Tag 1, Woche 3, Woche 6 und Woche 7.

ii. CK-MB und Troponin I beim Screening (Woche -4 bis 0), Tag 1, Tag 7, Woche 3, Woche 6 und Woche 7.

Zusätzlich ein Echokardiogramm beim Screening (Woche -4 bis 0) und Woche 7.

• FACS von peripheren mononukleären Blutzellen und peroralen Darmbiopsien zur Expression von NKG2D, CD94, NKG2C, NKG2A, NKb44, NKb30, CD158 und Granzyme.
• Immunprofilierung von Darmbiopsien, durchgeführt bei der ersten Infusion und eine Woche + oder -3 Tage nach der dritten Infusion zur Analyse auf CD8-T-Zellen, TCR-Gamma-Umlagerungen durch Multiplex-PCR und Fluoreszenzanalyse der CD8- und CD3-Expression, hochauflösende PCR-Expression für Immunglobulin-Genumlagerung und für IEL-, ERK- und JNK-Phosphorylierung, was eine abnormale IEL-Aktivierung widerspiegelt.
• Weiterhin wird die Expression von IL-15, IL-15R alpha und Interferon alpha in den Zellen der Darmbiopsie und im Serum untersucht.
• FACS von PBMCs mit Hu-Mik-Beta-1 und Hu-Mik-Beta-3 zur Definition der Sättigung von CD122 (IL2/IL-15R beta).

Endpunkte:

• Vollständiges klinisches Ansprechen und klinisch-biochemische Ergebnisse zum Zeitpunkt 20 Wochen.
• Sekundäre partielle Reaktion, Dauer der Reaktion, Toxizitäten, Immunogenität von Hu-Mik-Beta-1.