Лечение антителами прогрессирующей целиакии

Задний план:

• Целиакия представляет собой сложное воспалительное заболевание с аутоиммунным компонентом, характеризующееся резкой экспансией интраэпителиальных цитотоксических Т-лимфоцитов, которые обычно регрессируют на безглютеновой диете.
• Подсчитано, что примерно 10% пациентов становятся невосприимчивыми к безглютеновой диете.
• Подгруппа рефрактерной глютеновой болезни характеризуется экспансией высокоолигоклональной популяции интраэпителиальных Т-лимфоцитов, которая демонстрирует высокий риск развития Т-клеточной лимфомы, ассоциированной с энтеропатией (EATL).
• В настоящее время не существует эффективного лечения рефрактерной целиакии.
• Ряд исследований показывает, что IL-15, происходящий из эпителия кишечника, играет критическую роль в нарушении гомеостаза внутриэпителиальных лимфоцитов и лимфомагенезе, который характеризует рефрактерную глютеновую болезнь.
• Ключевая роль IL-15 в рефрактерной глютеновой болезни и EATL дополнительно подтверждается открытием, что в двух мышиных моделях целиакии патогномоничные признаки были полностью изменены введением антитела к CD122 (IL-2/IL-15R бета). который блокирует транспрезентацию и действие ИЛ-15.
• Клиническое исследование фазы I у пациентов с Т-клеточным LGL и гематоцитопенией с использованием моноклонального антитела Hu-Mik-Beta-1, которое блокирует действие IL-15, вырабатываемого в условиях цГМФ в BDP NCI, было завершено в Отделении метаболизма NCI в Клинический центр NIH.

Цели:

Основные цели:

• Испытание фазы I для определения безопасности инфузий Hu-Mik-Beta-1 для 2 групп пациентов с рефрактерной глютеновой болезнью при увеличении доз 0,5 (7 пациентов) и 1,0 (2 пациента) мг/кг.
• Определить клиническую эффективность инфузий Hu-Mik-Beta-1 у 9 пациентов с рефрактерной целиакией и сопоставить эти результаты со специфическими тестами на целиакию.

Второстепенные цели:

• Определение способности насыщать рецептор CD122 (IL-2/IL-15R бета) внутривенно вводимого Hu-Mik-Beta-1 в дозах 0,5 и 1,0 мг/кг массы тела 2 группам пациентов трижды с интервалом 3 недели у пациентов с рефрактерной целиакией.
• Определите иммуногенность введенного внутривенно Ху-Мик-Бета-1.
• Определить влияние Hu-Mik-Beta-1 на фенотип и состояние активации элементов клеточной иммунной системы в кровотоке и в кишечных биопсиях, уделяя особое внимание клеткам, участвующим в патогенезе глютеновой болезни.

Право на участие:

• Пациенты с рефрактерной глютеновой болезнью (RCD), определенной в соответствии со следующими международно признанными критериями: постоянные или рецидивирующие симптомы (диарея, потеря веса и боль в животе), связанные с повреждением кишечника, характеризующимся частичной или полной атрофией ворсин с интраэпителиальными лимфоцитами (определяется >25 интраэпителиальными лимфоцитами). лимфоцитов на 100 клеток эпителия) несмотря на строгое соблюдение безглютеновой диеты в течение 6-12 мес.
• Отсутствие антител к Ху-Мик-Бета-1.
• У пациентов не должно быть циркулирующих антител к тканевой трансглутаминазе, превышающих 10 единиц анализа с использованием рекомбинантных человеческих антител к трансглутаминазе.

Дизайн:

• Пациентов будут регистрировать и лечить в клинике Майо, а Чикагский университет и Клинический центр при Национальном институте здоровья будут задействованы в качестве лабораторий. Это нерандомизированное открытое исследование фазы I.
• В эту фазу I исследования включены начальные пациенты, получающие 0,5 мг/кг Hu-Mik-Beta-1 (3 пациента). Пациенты получают Hu-Mik-Beta-1 каждые 3 недели, всего 3 дозы (данные в день 1, неделю 3 и неделю 6). В определенные моменты времени пациенты находятся под наблюдением (см. ниже). Если у 1 или более из 3 пациентов, получающих 0,5 мг/кг Hu-Mik-Beta-1, наблюдается токсичность NCI CTCAE версии 4.0 степени 3 или выше, за исключением утомляемости длительностью >4 дней, возможно, вероятно или определенно связанной с инфузией Ху-Мик-Бета-1, при условии, что прием и дозирование прекращены.
• По завершении недели 9 главный исследователь и DSMB просматривают данные о безопасности. Если данные по безопасности в когорте 0,5 мг/кг приемлемы, Спонсор может затем зарегистрировать дополнительных пациентов в дозах выше 0,5 мг/кг, оцениваемых таким же образом, как и в дозе 0,5 мг/кг (например, еще 3 пациента для получения 1 мг/кг Hu-Mik-Beta-1 каждые 3 недели, всего 3 дозы.
• Модификация: три субъекта завершили исследование с дозировкой 0,5 мг/кг без серьезных нежелательных явлений. Затем два субъекта были рандомизированы для получения дозы 1,0 мг/кг, и у обоих наблюдались серьезные побочные эффекты, которые, возможно, были связаны с препаратом. Субъект 5 перенес событие во время исследования, острый дивертикулит, связанный со свободным внутрибрюшинным воздухом, леченным антибиотиками с разрешением. Субъект 4, который также получил 1,0 мг/кг, через много месяцев после завершения приема дозы испытал перфорацию толстой кишки, связанную с тяжелым запором. Эти события были рассмотрены DSMP. Было определено, что, несмотря на то, что непосредственная причина и следствие не могут быть установлены, поскольку они имели место у субъектов, получавших 1,0 мг/кг, повышение дозы было прекращено, а исследование было завершено с самой низкой дозой, использовавшейся 0,5 мг/кг. В этой модификации предлагалось, чтобы все дополнительные субъекты включались только в дозе 0,5 мг/кг для оставшихся 4 субъектов.

Мониторинг:

- В определенные моменты времени проводятся следующие кардиологические тесты/исследования, результаты анализируются до введения последующих доз (на 3-й и 6-й неделе):

я. ЭКГ при скрининге (неделя от -4 до 0), день 1, неделя 3, неделя 6 и неделя 7.

II. CK-MB и тропонин I при скрининге (неделя от -4 до 0), день 1, день 7, неделя 3, неделя 6 и неделя 7.

Кроме того, эхокардиограмма при скрининге (неделя от -4 до 0) и на 7 неделе.

• FACS мононуклеарных клеток периферической крови и пероральных биоптатов кишечника на экспрессию NKG2D, CD94, NKG2C, NKG2A, NKb44, NKb30, CD158 и гранзима.
• Иммунное профилирование биоптатов кишечника, выполненное при первой инфузии и через неделю + или -3 дня после третьей инфузии для анализа Т-клеток CD8, гамма-реаранжировок TCR с помощью мультиплексной ПЦР и флуоресцентного анализа экспрессии CD8 и CD3, экспрессии ПЦР высокого разрешения для перестройки гена иммуноглобулина и для фосфорилирования IEL, ERK и JNK, отражающего аномальную активацию IEL.
• Кроме того, экспрессию IL-15, IL-15R альфа и интерферона альфа будут анализировать в клетках кишечной биопсии и в сыворотке.
• FACS PBMC с Hu-Mik-Beta-1 и Hu-Mik-Beta-3 для определения насыщения CD122 (IL2/IL-15R бета).

Конечные точки:

• Полный клинический ответ и клинические биохимические результаты через 20 недель.
• Вторичный частичный ответ, продолжительность ответа, токсичность, иммуногенность Hu-Mik-Beta-1.