Trattamento anticorpale per malattia celiaca avanzata

Sfondo:

• La celiachia è una malattia infiammatoria complessa con una componente autoimmune caratterizzata da una notevole espansione dei linfociti T citotossici intraepiteliali che di solito regrediscono con una dieta priva di glutine.
• Si stima che circa il 10% dei pazienti diventi refrattario a una dieta priva di glutine.
• Un sottogruppo di celiachia refrattaria è caratterizzato dall'espansione di una popolazione di linfociti T intraepiteliali altamente oligoclonali che presenta un alto rischio di sviluppare linfoma a cellule T associato a enteropatia (EATL).
• Attualmente non esiste una terapia efficace per la celiachia refrattaria.
• Numerosi studi indicano che l'IL-15 derivata dall'epitelio intestinale svolge un ruolo fondamentale nell'omeostasi linfocitaria intraepiteliale interrotta e nella linfomagenesi che caratterizza la celiachia refrattaria.
• Un ruolo fondamentale per IL-15 nella celiachia refrattaria e nell'EATL è ulteriormente supportato dalla scoperta che in due modelli murini di celiachia le caratteristiche patognomoniche sono state completamente invertite dalla somministrazione di un anticorpo contro CD122 (IL-2/IL-15R beta) che blocca la trasposizione e l'azione di IL-15.
• Uno studio clinico di fase I in pazienti con LGL a cellule T ed ematocitopenia utilizzando l'anticorpo monoclonale Hu-Mik-Beta-1 che blocca l'azione dell'IL-15 prodotto in condizioni cGMP dal BDP NCI è stato completato presso il Metabolism Branch, NCI presso il Centro Clinico NIH.

Obiettivi:

Obiettivi primari:

• Studio di fase I per definire la sicurezza delle infusioni di Hu-Mik-Beta-1 a 2 gruppi di pazienti ciascuno con malattia celiaca refrattaria a dosi crescenti di 0,5 (7 pazienti) e 1,0 (2 pazienti) mg/kg.
• Definire l'efficacia clinica delle infusioni di Hu-Mik-Beta-1 in 9 pazienti con malattia celiaca refrattaria e correlare questi risultati con test specifici per la malattia celiaca.

Obiettivi secondari:

• Definizione della capacità di saturazione del recettore su CD122 (IL-2/IL-15R beta) di Hu-Mik-Beta-1 somministrato per via endovenosa a 0,5 e 1,0 mg/kg di peso corporeo a 2 gruppi di pazienti in tre occasioni separate da 3 settimane nei pazienti con malattia celiaca refrattaria.
• Determinare l'immunogenicità di Hu-Mik-Beta-1 somministrato per via endovenosa.
• Determinare gli effetti di Hu-Mik-Beta-1 sul fenotipo e lo stato di attivazione degli elementi del sistema immunitario cellulare nella circolazione e nelle biopsie intestinali con particolare attenzione alle cellule implicate nella patogenesi della malattia celiaca.

Eleggibilità:

• Pazienti con malattia celiaca refrattaria (RCD) definita dai seguenti criteri accettati a livello internazionale: sintomi persistenti o ricorrenti (diarrea, perdita di peso e dolore addominale) associati a danno intestinale caratterizzato da atrofia dei villi da parziale a totale con linfociti intraepiteliali (definiti da >25 linfociti per 100 cellule epiteliali) nonostante la stretta osservanza di una dieta priva di glutine per 6-12 mesi.
• Mancanza di anticorpi contro Hu-Mik-Beta-1.
• I pazienti non devono avere anticorpi circolanti contro la transglutaminasi tissutale superiori a 10 unità di dosaggio utilizzando anticorpi ricombinanti per la transglutaminasi umana.

Design:

• I pazienti saranno arruolati e trattati presso la Mayo Clinic con l'Università di Chicago e il Centro clinico presso il NIH coinvolti come siti di laboratorio. Questo è uno studio di fase I in aperto non randomizzato.
• In questa fase I pazienti iniziali dello studio vengono arruolati per ricevere 0,5 mg/kg di Hu-Mik-Beta-1 (3 pazienti). I pazienti ricevono Hu-Mik-Beta-1 ogni 3 settimane per un totale di 3 dosi (somministrate il giorno 1, la settimana 3 e la settimana 6). In momenti specifici i pazienti vengono monitorati (vedi sotto). Se 1 o più dei 3 pazienti che ricevono 0,5 mg/kg di Hu-Mik-Beta-1 manifestano una tossicità di grado 3 NCI CTCAE versione 4.0 o superiore, ad eccezione dell'affaticamento di durata >4 giorni possibilmente, probabilmente o sicuramente correlato all'infusione di Hu-Mik-Beta-1, l'arruolamento dei soggetti e il dosaggio vengono interrotti.
• Al termine della settimana 9, i dati sulla sicurezza vengono rivisti dal ricercatore principale e dal DSMB. Se i dati sulla sicurezza nella coorte di 0,5 mg/kg sono accettabili, lo Sponsor può quindi arruolare ulteriori pazienti con dosi superiori a 0,5 mg/kg, valutate in modo simile a 0,5 mg/kg (ad es. 3 pazienti in più per ricevere 1 mg/kg Hu-Mik-Beta-1 ogni 3 settimane per un totale di 3 dosi.
• Modifica: tre soggetti hanno completato lo studio con il dosaggio di 0,5 mg/kg senza eventi avversi gravi. Due soggetti sono stati quindi randomizzati alla dose di 1,0 mg/kg ed entrambi hanno manifestato eventi avversi gravi con una possibile connessione con l'agente. Il soggetto 5 ha sperimentato un evento durante lo studio, diverticolite acuta associata ad aria intraperitoneale libera trattata con antibiotici con risoluzione. Il soggetto 4 che ha ricevuto anche 1,0 mg/kg ha manifestato una perforazione del colon molti mesi dopo aver completato la somministrazione associata a grave costipazione. Questi eventi sono stati esaminati dal DSMP. È stato stabilito che, anche se la causa diretta e l'effetto non possono essere stabiliti poiché questi si sono verificati in soggetti trattati con 1,0 mg/kg, l'aumento della dose deve essere abbandonato e lo studio completato con la dose più bassa utilizzata di 0,5 mg/Kg. Questa modifica proponeva che eventuali ulteriori soggetti fossero reclutati solo alla dose di 0,5 mg/kg nei restanti 4 soggetti.

Monitoraggio:

- In momenti specifici si ottengono i seguenti test/studi cardiaci, i risultati rivisti prima delle dosi successive (alla settimana 3 e alla settimana 6):

io. ECG allo screening (settimana da -4 a 0), giorno 1, settimana 3, settimana 6 e settimana 7.

ii. CK-MB e troponina I allo screening (settimana da -4 a 0), giorno 1, giorno 7, settimana 3, settimana 6 e settimana 7.

Inoltre, un ecocardiogramma allo screening (settimana da -4 a 0) e settimana 7.

• FACS di cellule mononucleate del sangue periferico e biopsie intestinali orali per l'espressione di NKG2D, CD94, NKG2C, NKG2A, NKb44, NKb30, CD158 e granzyme.
• Profilazione immunitaria su biopsie intestinali eseguite alla prima infusione e una settimana + o -3 giorni dopo la terza infusione per analizzare le cellule T CD8, i riarrangiamenti gamma TCR mediante PCR multiplex e analisi di fluorescenza dell'espressione CD8 e CD3, espressione PCR ad alta risoluzione per il riarrangiamento genico delle immunoglobuline e per la fosforilazione di IEL, ERK e JNK che riflette un'attivazione anormale di IEL.
• Inoltre, l'espressione di IL-15, IL-15R alfa e interferone alfa sarà valutata nelle cellule della biopsia intestinale e nel siero.
• FACS di PBMC con Hu-Mik-Beta-1 e Hu-Mik-Beta-3 per definire la saturazione di CD122 (IL2/IL-15R beta).

Endpoint:

• Risposta clinica completa e risultati biochimici clinici al punto temporale di 20 settimane.
• Risposta parziale secondaria, durata della risposta, tossicità, immunogenicità di Hu-Mik-Beta-1.