Antikroppsbehandling för avancerad celiaki

Bakgrund:

• Celiaki är en komplex inflammatorisk sjukdom med en autoimmun komponent som kännetecknas av en dramatisk expansion av intraepiteliala cytotoxiska T-lymfocyter som vanligtvis går tillbaka på en glutenfri diet.
• Det uppskattas att cirka 10 % av patienterna blir refraktära på en glutenfri diet.
• En undergrupp av refraktär celiaki kännetecknas av expansion av en starkt oligoklonal intraepitelial T-lymfocytpopulation som uppvisar en hög risk för att utveckla enteropatiassocierat T-cellslymfom (EATL).
• Det finns för närvarande ingen effektiv terapi för refraktär celiaki.
• Ett antal studier indikerar att IL-15 härrörande från tarmepitel spelar en avgörande roll i den störda intraepiteliala lymfocythomeostasen och lymfomogenesen som kännetecknar refraktär celiaki.
• En central roll för IL-15 vid refraktär celiaki och EATL stöds ytterligare av upptäckten att i två murina modeller av celiaki reverserades de patognomoniska egenskaperna helt genom administrering av en antikropp mot CD122 (IL-2/IL-15R beta) som blockerar IL-15-transpresentation och verkan.
• En klinisk fas I-studie på patienter med T-cells-LGL och hematocytopeni med användning av den monoklonala antikroppen Hu-Mik-Beta-1 som blockerar IL-15-verkan producerad under cGMP-förhållanden av BDP NCI har slutförts i Metabolism Branch, NCI kl. det kliniska centret NIH.

Mål:

Primära mål:

• Fas I-studie för att definiera säkerheten för Hu-Mik-Beta-1-infusioner till 2 grupper av patienter var och en med refraktär celiaki vid eskalerande doser på 0,5 (7 patienter) och 1,0 (2 patienter) mg/kg.
• Att definiera den kliniska effekten av Hu-Mik-Beta-1-infusioner hos 9 patienter med refraktär celiaki och att korrelera dessa fynd med celiakispecifika tester.

Sekundära mål:

• Definition av receptormättnadskapaciteten på CD122 (IL-2/IL-15R beta) av intravenöst administrerad Hu-Mik-Beta-1 administrerad med 0,5 och 1,0 mg/kg kroppsvikt till 2 grupper av patienter vid tre tillfällen åtskilda med 3 veckor hos patienter med refraktär celiaki.
• Bestäm immunogeniciteten för intravenöst administrerat Hu-Mik-Beta-1.
• Bestäm effekterna av Hu-Mik-Beta-1 på fenotypen och tillståndet för aktivering av elementen i det cellulära immunsystemet i cirkulationen och i tarmbiopsier med särskilt fokus på cellerna som är inblandade i patogenesen av celiaki.

Behörighet:

• Patienter med refraktär celiaki (RCD) definierad av följande internationellt accepterade kriterier: ihållande eller återkommande symtom (diarré, viktminskning och buksmärtor) förknippade med tarmskada som kännetecknas av partiell till total villös atrofi med intraepiteliala lymfocyter (definierad av >25 intraepiteliala lymfocyter per 100 epitelceller) trots strikt följsamhet till en glutenfri diet i 6-12 månader.
• Brist på antikroppar mot Hu-Mik-Beta-1.
• Patienter ska inte ha cirkulerande antikroppar mot vävnadstransglutaminas som är större än 10 analysenheter med användning av rekombinanta humana transglutaminasantikroppar.

Design:

• Patienter kommer att skrivas in och behandlas vid Mayo Clinic med University of Chicago och Clinical Center vid NIH involverade som laboratorieplatser. Detta är en icke-randomiserad öppen fas I-studie.
• I denna fas I-studie skrivs initiala patienter in för att få 0,5 mg/kg Hu-Mik-Beta-1 (3 patienter). Patienterna får Hu-Mik-Beta-1 var tredje vecka i totalt 3 doser (givna dag 1, vecka 3 och vecka 6). Vid specifika tidpunkter övervakas patienterna (se nedan). Om 1 eller flera av de 3 patienterna som får 0,5 mg/kg Hu-Mik-Beta-1 upplever en NCI CTCAE version 4.0 grad 3 eller högre toxicitet med undantag av trötthet av >4 dagar, möjligen, troligen eller definitivt relaterad till infusionen av Hu-Mik-Beta-1 stoppas patientregistreringen och doseringen.
• Vid slutet av vecka 9 granskas säkerhetsdata av huvudutredaren och DSMB. Om säkerhetsdata i 0,5 mg/kg-kohorten är acceptabla, kan sponsorn sedan registrera ytterligare patienter i doser högre än 0,5 mg/kg, utvärderade på liknande sätt som 0,5 mg/kg (t.ex. 3 fler patienter för att få 1 mg/kg Hu-Mik-Beta-1 var 3:e vecka för totalt 3 doser.
• Modifiering: Tre försökspersoner avslutade studiedoseringen med 0,5 mg/kg utan allvarliga biverkningar. Två försökspersoner randomiserades sedan till 1,0 mg/kg dos och båda upplevde allvarliga biverkningar med en möjlig koppling till medlet. Försöksperson 5 upplevde en händelse under studien, akut divertikulit associerad med fri intraperitoneal luft behandlad med antibiotika med upplösning. Försöksperson 4 som också fick 1,0 mg/kg upplevde en kolonperforering många månader efter avslutad dosering i samband med svår förstoppning. Dessa händelser granskades av DSMP. Det fastställdes att även om direkt orsak och verkan inte kan fastställas eftersom dessa inträffade hos patienter som behandlats med 1,0 mg/kg, skulle dosökningen överges och studien avslutades med den lägsta dosen som användes 0,5 mg/kg. Denna modifiering föreslog att ytterligare försökspersoner skulle rekryteras endast med dosen 0,5 mg/kg i de återstående 4 försökspersonerna.

Övervakning:

- Vid specifika tidpunkter erhålls följande hjärttester/studier, resultaten granskas före efterföljande doser (vecka 3 och vecka 6):

i. EKG vid screening (vecka -4 till 0), dag 1, vecka 3, vecka 6 och vecka 7.

ii. CK-MB och troponin I vid screening (vecka -4 till 0), dag 1, dag 7, vecka 3, vecka 6 och vecka 7.

Dessutom ett ekokardiogram vid screening (vecka -4 till 0) och vecka 7.

• FACS av perifera mononukleära blodceller och perorala tarmbiopsier för uttryck av NKG2D, CD94, NKG2C, NKG2A, NKb44, NKb30, CD158 och granzyme.
• Immunprofilering på tarmbiopsier utförd på den första infusionen och en vecka + eller -3 dagar efter den tredje infusionen för att analysera för CD8 T-celler, TCR gamma-omarrangemang genom multiplex PCR och fluorescensanalys av CD8 och CD3 uttryck, högupplöst PCR uttryck för immunoglobulingen-omlagring och för IEL-, ERK- och JNK-fosforylering som återspeglar onormal IEL-aktivering.
• Vidare kommer IL-15, IL-15R alfa och interferon alfa uttryck att analyseras i cellerna i tarmbiopsi och i serum.
• FACS för PBMC med Hu-Mik-Beta-1 och Hu-Mik-Beta-3 för att definiera mättnad av CD122 (IL2/IL-15R beta).

Slutpunkter:

• Komplett kliniskt svar och genom kliniska biokemiska resultat vid 20-veckors tidpunkt.
• Sekundärt partiellt svar, varaktighet av svar, toxicitet, immunogenicitet av Hu-Mik-Beta-1.