Leczenie przeciwciałami w zaawansowanej celiakii

Tło:

• Celiakia jest złożonym zaburzeniem zapalnym z komponentą autoimmunologiczną, charakteryzującą się dramatyczną ekspansją śródnabłonkowych cytotoksycznych limfocytów T, które zwykle ulegają regresji na diecie bezglutenowej.
• Szacuje się, że około 10% pacjentów staje się opornych na dietę bezglutenową.
• Podgrupa opornej na leczenie celiakii charakteryzuje się ekspansją wysoce oligoklonalnej populacji śródnabłonkowych limfocytów T, która wykazuje wysokie ryzyko rozwoju chłoniaka T-komórkowego związanego z enteropatią (EATL).
• Obecnie nie ma skutecznej terapii opornej na leczenie celiakii.
• Szereg badań wskazuje, że IL-15 pochodząca z nabłonka jelit odgrywa kluczową rolę w zaburzonej homeostazie limfocytów śródnabłonkowych i limfomagenezie, która charakteryzuje oporną na leczenie celiakię.
• Kluczową rolę IL-15 w opornej na leczenie celiakii i EATL dodatkowo potwierdza odkrycie, że w dwóch mysich modelach celiakii cechy patognomoniczne zostały całkowicie odwrócone przez podanie przeciwciała przeciwko CD122 (IL-2/IL-15R beta) który blokuje transprezentację i działanie IL-15.
• Badanie kliniczne fazy I u pacjentów z LGL z limfocytów T i hematocytopenią z użyciem przeciwciała monoklonalnego Hu-Mik-Beta-1, które blokuje działanie IL-15 wytwarzanej w warunkach cGMP przez BDP NCI, zostało zakończone w Branży Metabolizmu, NCI w Centrum Kliniczne NIH.

Cele:

Główne cele:

• Badanie fazy I mające na celu określenie bezpieczeństwa infuzji Hu-Mik-Beta-1 w 2 grupach pacjentów, każda z oporną na leczenie celiakią, przy wzrastających dawkach 0,5 (7 pacjentów) i 1,0 (2 pacjentów) mg/kg.
• Określenie skuteczności klinicznej infuzji Hu-Mik-Beta-1 u 9 pacjentów z oporną na leczenie celiakią i skorelowanie tych wyników z testami swoistymi dla celiakii.

Cele drugorzędne:

• Definicja zdolności wysycania receptora CD122 (IL-2/IL-15R beta) dożylnie podanego Hu-Mik-Beta-1 w dawce 0,5 i 1,0 mg/kg masy ciała 2 grupom pacjentów trzykrotnie w odstępie 3 tygodni u pacjentów z oporną na leczenie celiakią.
• Określenie immunogenności podanego dożylnie Hu-Mik-Beta-1.
• Określenie wpływu Hu-Mik-Beta-1 na fenotyp i stan aktywacji elementów komórkowego układu odpornościowego w krążeniu i biopsjach jelit ze szczególnym uwzględnieniem komórek zaangażowanych w patogenezę celiakii.

Uprawnienia:

• Pacjenci z oporną na leczenie chorobą trzewną (RCD) zdefiniowaną na podstawie następujących międzynarodowych kryteriów: utrzymujące się lub nawracające objawy (biegunka, utrata masy ciała i ból brzucha) związane z uszkodzeniem jelit, charakteryzujące się częściową lub całkowitą atrofią kosmków z limfocytami śródnabłonkowymi (zdefiniowane jako >25 limfocytów na 100 komórek nabłonka) pomimo ścisłego przestrzegania diety bezglutenowej przez 6-12 miesięcy.
• Brak przeciwciał przeciwko Hu-Mik-Beta-1.
• Pacjenci nie mogą mieć krążących przeciwciał przeciwko transglutaminazie tkankowej, które są większe niż 10 jednostek testowych przy użyciu rekombinowanych ludzkich przeciwciał przeciwko transglutaminazie.

Projekt:

• Pacjenci będą zapisywani i leczeni w Klinice Mayo z University of Chicago i Centrum Klinicznym NIH zaangażowanymi jako miejsca laboratoryjne. Jest to nierandomizowane, otwarte badanie fazy I.
• W tej fazie I badania wstępni pacjenci są włączani do grupy otrzymującej 0,5 mg/kg Hu-Mik-Beta-1 (3 pacjentów). Pacjenci otrzymują Hu-Mik-Beta-1 co 3 tygodnie, łącznie 3 dawki (podawane w 1. dniu, 3. tygodniu i 6. tygodniu). W określonych momentach pacjenci są monitorowani (patrz poniżej). Jeśli u 1 lub więcej z 3 pacjentów otrzymujących 0,5 mg/kg Hu-Mik-Beta-1 wystąpi toksyczność stopnia 3 lub wyższego wg NCI CTCAE w wersji 4.0, z wyjątkiem zmęczenia trwającego >4 dni, prawdopodobnie, prawdopodobnie lub na pewno związanego z infuzją Hu-Mik-Beta-1, rejestracja pacjentów i dawkowanie zostaje zatrzymane.
• Po zakończeniu 9. tygodnia dane dotyczące bezpieczeństwa są przeglądane przez głównego badacza i DSMB. Jeśli dane dotyczące bezpieczeństwa w kohorcie 0,5 mg/kg są akceptowalne, Sponsor może włączyć dodatkowych pacjentów w dawki większe niż 0,5 mg/kg, oceniane w podobny sposób jak 0,5 mg/kg (np. mg/kg Hu-Mik-Beta-1 co 3 tygodnie w sumie 3 dawki.
• Modyfikacja: Trzech pacjentów ukończyło badanie z dawkowaniem 0,5 mg/kg bez poważnych działań niepożądanych. Dwóch pacjentów zostało następnie losowo przydzielonych do dawki 1,0 mg/kg i obaj doświadczyli poważnych zdarzeń niepożądanych, które mogły mieć związek z tym środkiem. Pacjent 5 doświadczył zdarzenia podczas badania, ostrego zapalenia uchyłków związanego z wolnym powietrzem śródotrzewnowym leczonym antybiotykami z ustąpieniem. Osobnik 4, który również otrzymał 1,0 mg/kg, doświadczył perforacji okrężnicy wiele miesięcy po zakończeniu dawkowania związanej z ciężkimi zaparciami. Zdarzenia te zostały zweryfikowane przez DSMP. Stwierdzono, że chociaż nie można ustalić bezpośredniej przyczyny i skutku, ponieważ wystąpiły one u osób leczonych dawką 1,0 mg/kg, należy zrezygnować ze zwiększania dawki i zakończyć badanie najniższą zastosowaną dawką 0,5 mg/kg. W tej modyfikacji zaproponowano, aby wszyscy kolejni pacjenci byli rekrutowani tylko przy dawce 0,5 mg/kg u pozostałych 4 pacjentów.

Monitorowanie:

- W określonych momentach uzyskuje się następujące testy/badania kardiologiczne, których wyniki ocenia się przed podaniem kolejnych dawek (w 3. i 6. tygodniu):

ja. EKG podczas badania przesiewowego (tydzień -4 do 0), dzień 1, tydzień 3, tydzień 6 i tydzień 7.

II. CK-MB i troponina I podczas badania przesiewowego (tydzień -4 do 0), dzień 1, dzień 7, tydzień 3, tydzień 6 i tydzień 7.

Ponadto echokardiogram podczas badania przesiewowego (tydzień -4 do 0) i tydzień 7.

• FACS jednojądrzastych komórek krwi obwodowej i biopsje jelita przez jamę ustną pod kątem ekspresji NKG2D, CD94, NKG2C, NKG2A, NKb44, NKb30, CD158 i granzymu.
• Profilowanie immunologiczne na podstawie biopsji jelit wykonanych podczas pierwszego wlewu i jeden tydzień + lub -3 dni po trzecim wlewie w celu analizy pod kątem limfocytów T CD8, rearanżacji gamma TCR metodą multipleksowego PCR i analizy fluorescencyjnej ekspresji CD8 i CD3, ekspresja PCR w wysokiej rozdzielczości dla rearanżacji genów immunoglobulin i fosforylacji IEL, ERK i JNK odzwierciedlającej nieprawidłową aktywację IEL.
• Ponadto w komórkach biopsji jelita oraz w surowicy zostanie oznaczona ekspresja IL-15, IL-15R alfa i interferonu alfa.
• FACS PBMC z Hu-Mik-Beta-1 i Hu-Mik-Beta-3 w celu określenia wysycenia CD122 (IL2/IL-15R beta).

Punkty końcowe:

• Pełna odpowiedź kliniczna i kliniczne wyniki biochemiczne w 20-tygodniowym punkcie czasowym.
• Wtórna odpowiedź częściowa, czas trwania odpowiedzi, toksyczność, immunogenność Hu-Mik-Beta-1.