Traitement par anticorps pour la maladie coeliaque avancée

Arrière plan:

• La maladie coeliaque est une maladie inflammatoire complexe avec une composante auto-immune caractérisée par une expansion spectaculaire des lymphocytes T cytotoxiques intraépithéliaux qui régressent généralement avec un régime sans gluten.
• On estime qu'environ 10 % des patients deviennent réfractaires à un régime sans gluten.
• Un sous-groupe de la maladie cœliaque réfractaire est caractérisé par l'expansion d'une population de lymphocytes T intraépithéliaux hautement oligoclonale qui présente un risque élevé de développer un lymphome à cellules T associé à une entéropathie (EATL).
• Il n'existe actuellement aucun traitement efficace pour la maladie coeliaque réfractaire.
• Un certain nombre d'études indiquent que l'IL-15 dérivée de l'épithélium intestinal joue un rôle essentiel dans l'homéostasie lymphocytaire intraépithéliale perturbée et la lymphomagenèse qui caractérisent la maladie coeliaque réfractaire.
• Le rôle central de l'IL-15 dans la maladie cœliaque réfractaire et l'EATL est en outre étayé par la découverte que dans deux modèles murins de la maladie cœliaque, les caractéristiques pathognomoniques ont été complètement inversées par l'administration d'un anticorps anti-CD122 (IL-2/IL-15R bêta) qui bloque la transprésentation et l'action de l'IL-15.
• Un essai clinique de phase I chez des patients atteints de LGL à cellules T et d'hématocytopénie utilisant l'anticorps monoclonal Hu-Mik-Beta-1 qui bloque l'action de l'IL-15 produite dans des conditions cGMP par le BDP NCI a été achevé dans la branche du métabolisme, NCI à le centre clinique NIH.

Objectifs:

Objectifs principaux:

• Essai de phase I visant à définir l'innocuité des perfusions de Hu-Mik-Beta-1 pour 2 groupes de patients atteints chacun d'une maladie cœliaque réfractaire à des doses croissantes de 0,5 (7 patients) et 1,0 (2 patients) mg/kg.
• Définir l'efficacité clinique des perfusions de Hu-Mik-Beta-1 chez 9 patients atteints de maladie cœliaque réfractaire et corréler ces résultats avec des tests spécifiques à la maladie cœliaque.

Objectifs secondaires :

• Définition de la capacité de saturation des récepteurs sur CD122 (IL-2/IL-15R bêta) de Hu-Mik-Beta-1 administré par voie intraveineuse administré à 0,5 et 1,0 mg/kg de poids corporel à 2 groupes de patients à trois reprises séparées de 3 semaines chez les patients atteints de maladie cœliaque réfractaire.
• Déterminer l'immunogénicité de Hu-Mik-Beta-1 administré par voie intraveineuse.
• Déterminer les effets de Hu-Mik-Beta-1 sur le phénotype et l'état d'activation des éléments du système immunitaire cellulaire dans la circulation et dans les biopsies intestinales avec un accent particulier sur les cellules impliquées dans la pathogenèse de la maladie coeliaque.

Admissibilité:

• Patients atteints de la maladie cœliaque réfractaire (RCD) définie par les critères internationalement acceptés suivants : symptômes persistants ou récurrents (diarrhée, perte de poids et douleurs abdominales) associés à des lésions intestinales caractérisées par une atrophie villositaire partielle à totale avec des lymphocytes intraépithéliaux (définis par > 25 lymphocytes pour 100 cellules épithéliales) malgré le strict respect d'un régime sans gluten pendant 6 à 12 mois.
• Absence d'anticorps anti-Hu-Mik-Beta-1.
• Les patients ne doivent pas avoir d'anticorps circulants contre la transglutaminase tissulaire supérieurs à 10 unités de dosage en utilisant des anticorps recombinants contre la transglutaminase humaine.

Concevoir:

• Les patients seront inscrits et traités à la clinique Mayo avec l'Université de Chicago et le centre clinique du NIH impliqués en tant que sites de laboratoire. Il s'agit d'un essai de phase I ouvert non randomisé.
• Dans cet essai de phase I, les premiers patients sont recrutés pour recevoir 0,5 mg/kg de Hu-Mik-Beta-1 (3 patients). Les patients reçoivent Hu-Mik-Beta-1 toutes les 3 semaines pour un total de 3 doses (administrées le jour 1, la semaine 3 et la semaine 6). À des moments précis, les patients sont surveillés (voir ci-dessous). Si 1 ou plusieurs des 3 patients recevant 0,5 mg/kg de Hu-Mik-Beta-1 présentent une toxicité NCI CTCAE version 4.0 de grade 3 ou supérieure à l'exception d'une fatigue d'une durée > 4 jours possiblement, probablement ou définitivement liée à la perfusion de Hu-Mik-Beta-1, le recrutement des sujets et le dosage sont arrêtés.
• À la fin de la semaine 9, les données de sécurité sont examinées par l'investigateur principal et le DSMB. Si les données d'innocuité dans la cohorte de 0,5 mg/kg sont acceptables, le promoteur peut alors recruter des patients supplémentaires à des doses supérieures à 0,5 mg/kg, évaluées de la même manière que pour la cohorte de 0,5 mg/kg (par exemple, 3 patients de plus pour recevoir 1 mg/kg Hu-Mik-Beta-1 toutes les 3 semaines pour un total de 3 doses.
• Modification : Trois sujets ont terminé l'étude en dosant 0,5 mg/kg sans événements indésirables graves. Deux sujets ont ensuite été randomisés pour recevoir une dose de 1,0 mg/kg et tous deux ont présenté des événements indésirables graves avec un lien possible avec l'agent. Le sujet 5 a vécu un événement au cours de l'étude, une diverticulite aiguë associée à de l'air intrapéritonéal libre traité avec des antibiotiques avec résolution. Le sujet 4 qui a également reçu 1,0 mg/kg a présenté une perforation du côlon plusieurs mois après avoir terminé l'administration associée à une constipation sévère. Ces événements ont été examinés par la DSMP. Il a été déterminé que même si la cause et l'effet direct ne peuvent pas être établis parce que ceux-ci se sont produits chez des sujets traités avec 1,0 mg/kg, cette augmentation de dose doit être abandonnée et l'étude terminée avec la dose la plus faible utilisée 0,5 mg/kg. Cette modification proposait que tous les sujets supplémentaires soient recrutés uniquement à la dose de 0,5 mg/kg chez les 4 sujets restants.

Surveillance:

- À des moments précis dans le temps, les tests/études cardiaques suivants sont obtenus, les résultats examinés avant les doses suivantes (à la semaine 3 et à la semaine 6) :

je. ECG au dépistage (semaine -4 à 0), jour 1, semaine 3, semaine 6 et semaine 7.

ii. CK-MB et troponine I lors du dépistage (semaine -4 à 0), jour 1, jour 7, semaine 3, semaine 6 et semaine 7.

De plus, un échocardiogramme au dépistage (semaine -4 à 0) et à la semaine 7.

• FACS de cellules mononucléaires du sang périphérique et biopsies intestinales perorales pour l'expression de NKG2D, CD94, NKG2C, NKG2A, NKb44, NKb30, CD158 et granzyme.
• Profilage immunitaire sur biopsies intestinales réalisées à la première perfusion et une semaine + ou -3 jours après la troisième perfusion pour analyser les lymphocytes T CD8, les réarrangements TCR gamma par PCR multiplex et l'analyse de fluorescence de l'expression CD8 et CD3, l'expression PCR haute résolution pour le réarrangement des gènes d'immunoglobuline et pour la phosphorylation de IEL, ERK et JNK reflétant une activation anormale de IEL.
• De plus, l'expression de l'IL-15, de l'IL-15R alpha et de l'interféron alpha sera dosée dans les cellules de la biopsie intestinale et dans le sérum.
• FACS de PBMC avec Hu-Mik-Beta-1 et Hu-Mik-Beta-3 pour définir la saturation de CD122 (IL2/IL-15R beta).

Points de terminaison :

• Réponse clinique complète et résultats biochimiques cliniques au bout de 20 semaines.
• Réponse partielle secondaire, durée de la réponse, toxicités, immunogénicité de Hu-Mik-Beta-1.